203756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-fenil-glicil-amino-3-klór-3-[1-karba-1-detia]-cefem antibiotikum szolvátjainak előállítására
1 HU 203 756 B 2 3. táblázat Mono(DMF)-szolvát d m, 14,87 0,07 11,20 1,00 9,91 0,36 8,78 0,03 7,17 0,27 5,66 0,10 5,41 0,09 4,82 0,35 4,69 0,53 4,62 0,40 4,41 0,30 4,30 0,21 3,62 0,57 359 0,37 3,28 0,12 3,09 0,05 A 3. táblázatban megadott röntgensugár-adatokat ugyanazok mellett a készülék-paraméterek mellett kaptuk, mint az 1. táblázat adatait, kivéve azt, hogy X—1,5418 Á hullámhossz mellett végeztük a méréseket. Az LY163 892 bisz(DMF)-szolvátot könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy az LY163 892 bármely formáját, például az anhidrátot, etanol-szolvátot vagy hasonlót, vizes DMF-ben szuszpendáljuk és egy oldatot készítünk. Az oldatot úgy készítjük a legáltalánosabban, hogy savat, általában hígított hidrogén- klorid-oldatot adunk az elegyhez, de oldatot készíthetünk bázis hozzáadásával is. A kívánt bisz(DMV)-szolvátot kicsapjuk oly módon, hogy az oldat pH-ját körülbelül 5 és 6 közötti értékre állítjuk be sav vagy bázis szükség szerinti adagolásával körülbelül 45 °C és 55 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 50 *C- on. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük, például szűréssel összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. Ily módon a bisz(DMF)-szolvátot kapjuk. Az LY163 892-dihidrát-mono(DMF)-szolvátot az előzőekben leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az összegyűjtött szilárd anyag vákuumban történő szárítása helyett a szilárd anyagot levegőn szárítjuk. A három találmány szerinti szolvátot úgy is előállíthatjuk, hogy valamely 7ß-amino-gyürüs („nucleus”) vegyületet, amely a (II) általános képletnek felel meg, acilezünk, amelyben Rí valamely karboxicsoportot védő csoport. Az acilezést egy (ül) általános képletű acilezőszerrel végezzük, amelyben X lehasítható csoport és R.2 hidrogénatom vagy aminocsoportot védő csoport. Az acilezést DMF-ben hajtjuk végre és utána a védőcsoportokat eltávolítjuk. A gyűrűs vegyületet és annak előállítását a 4 734 494 számú USA-beli szabadalmi leírásból ismerjük. A (II) általános képletű vegyület karboxicsoportot védő csoportja egy hagyományos karboxicsoportot védő csoport, és előnyösen olyan csoport, amely szférikusán nem akadályozott. Ilyen csoportok például az alkilcsoportok, a benzilcsoport és a helyettesített benzilcsoportok, így a 4-metoxi-benzil-csoport, a 4-nitro-benzil-csoport és a 4-klór-benzil-csoport, valamely szililcsoport, így egy trialkil-szilil-csoport, például a trimetil-szilil-csoport, és a halogénatommal helyettesített alkilcsoportok, így a 2,2,2-triklór-etil-csoport, a 2,2,2-tribróm-etil-csoport és a 2-jód-etil-csoport. Valamely előnyős észtercsoport a benzil-észter-csoport vagy valamely helyettesített benzil-észter-csoport. A (II) általános képletű vegyület R2 aminocsoportot védő csoportjai a karbamátok, így a tercbutoxi-karbonil- vagy a benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy az enaminok közül kerülnek ki. A p-nitro-benzil gyűrűs vegyület (Ri-para-nitrobenzil) acilezését hidegen (például -20 *C-on) végezzük DMF-ben. Az acilezőszer valamely 2-(R)-2-fenil- 2-amino-ecetsav aktivált származéka, amelyet hozzáadunk a hűtött DMF-hez. Előnyös acilezőszer a (IV) képletű vegyület. Ezt a vegyületet Dane et al. által az Angew. Chem., Vol. 74, 873 (1962) irodalmi helyen ismertetett módon állíthatjuk elő. A reakcióoldatot hűtjük, és ha valamely (IV) képletű vegyület az acilezőszer, akkor metánszulfonsavat, dimetil-benzil-amint és metil-klór-formiátot adunk az oldathoz gyors egymásutánban. Az oldatot keverjük és nagyon alacsony (körülbelül -45 °C) hőmérsékleten tartjuk, ezután a gyűrűs vegyület p-nitro-benzil-észterét adjuk hozzá keverés közben. A reakcióelegyet alacsony hőmérsékleten (például -45 °C-on) addig keverjük, ameddig az acilezési reakció lényegében teljessé nem válik (amelyet hagyományos módszerekkel, így vékonyréteg-kromatográfiás úton határozunk meg). Az elegyet ezután lassan körülbelül 0 °C-ra melegítjük és az amino- és karboxicsoportokat védő csoportok eltávolításához reagenseket (így vizet, tömény hidrogénklorid- oldatot és cinkport a p-nitro-benzil-észter számára) adunk lassú ütemben a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet a kezdeti oldathőmérsékleten tartjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük mindaddig, ameddig a reakció teljessé nem válik. Abban az esetben, ha Rí p-nitro-benzil-észter, akkor a pH-t megnöveljük (például 2,3-ra) valamely bázis, így trietilamín hozzáadásával és a keletkező cinkmaradékot szűréssel elkülönítjük. A pH-t fokozatosan növeljük mindaddig, ameddig fehér színű szuszpenzió nem képződik, és a pH állandó marad anélkül, hogy bázist adnánk az elegyhez (körülbelül 5,6 körül lesz a pH). Az elegyet beolthatjuk LY163 892-vel körülbelül 4,6 pH-nál a kristályosodás megindítása végett A szuszpenzió szilárd fázisát szűréssel összegyűjtjük. A nedves szűrőpogácsát 90:10 arányú DMF/HíO-elegyben szuszpendáljuk és az oldatot tömény hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Az oldatot ezután lehűtjük és a pH-t kissé megnöveljük valamely bázissal, például trietil- aminnal, mindaddig, ameddig szuszpenzió nem képződik és a pH-t az oldatban stabilizáljuk további bázis adagolásával (például 5,6-ra növeljük a pH-t). A kristályokat ismét összegyűjtjük szűréssel és szárítjuk, ily módon a bisz(DMF)-szolvátot kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
