203756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-fenil-glicil-amino-3-klór-3-[1-karba-1-detia]-cefem antibiotikum szolvátjainak előállítására
1 HU 203 756 B 2 Más változatban a bisz(DMF)-szolvátot előállíthatjuk a mono(DMF)- szolvát koncentrált DMF-oldatából. Ennek során oldódásgátlót (előnyösen acetonitrilt) adunk egyenlő mennyiségben a koncentrált DMF-oldathoz és az elegyet lehűtjük (például 0 °C-ra). A kivált szilárd bisz(DMF)-csapadékot szűréssel összegyűjtjük, ahogy fent leírtuk. Az eljárások a (II) általános képletű 7ß-aminovegyületeknek az oldalláncon történő acilezésére hasonlók azokhoz a módszerekhez, amelyek a 6-aminopenicillánsav, a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav és a 7-amino-cefalosporánsav acilezésre alkalmasak. Egy egyszerű módszer abban áll, hogy a 7ß-aminogyűrűs-vegyületet valamely savkloriddal vagy savbromiddal összehozzuk savmegkötő szer jelenlétében. A savklorid vagy a savbromid in situ is képezhető. Egy másik módszer szerint a 7ß-amino-gyürüsvegyületet az oldallánc szabad savformájával (vagy savas sójával) és kondenzálószerrel kombináljuk. Alkalmas kondenzálószerek az NJí’-diszubsztituált karbodiimidek, így az N,N’-di(n-propil)-karbodiimid, az N,N’-diizopropil-karbodiimid, az N,N’-diallilkarbodiimid, az N,N’-bisz(p-dimetil-amino-fenil)karbodiimid, az N-etil-N’-(4”-etil-morfolinil)-karbodiimid és hasonlók. Más alkalmas karbodiimid-kondenzáló szerek ismertek a 2 938 892 számú és a 3 065 224 számú USA-beli szabadalmi leírásokból. Azolidok, így az N,N’-karbonil-diimidazol és az N.N’-tionil-diimidazol, szintén használhatók kondenzálószerekként. Dehidratálószerek, így a foszfor-oxi-klorid, az alkoxi-acetilének és a 2-halogén-piridiniumsók (így a 2-klór-piridinium-metil-jodid, a 2-fluor-piridinium-metil-jodid és hasonlók) szintén használhatók a szabad savnak vagy sójának a 7ß-amino-gyürüs-vegyülettel való kapcsolására. Egy másik acilezési módszer abban áll, hogy a savoldallánc szabad savformáját (vagy a megfelelő sóját) a megfelelő aktív észterszármazékká alakítjuk, amelyet azután a gyűrűs vegyület acilezéséhez használunk. Az aktív észterszármazékot úgy képezzük, hogy a szabad savformát megfelelő vegyületeldcel, így p-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, triklór-fenollal, pentaklór-fenollal, 2-klór-4,6-dimetoxi-triazinnal, N-klór-szukcinimiddel, N-klór-maleinimiddel, N-klór-ftálimiddel, 1- hidroxi-lH-benzotriazollal vagy l-hidroxi-6-klór-lH- benzotriazollal, észterezzük. Az aktív észterszármazékok lehetnek vegyes anhidridek is, amelyeket metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-, izobutoxi-kabonil-, triklórmetil-kaibonil- és izobutil-2-il-karbonil-csoportok a savoldallánc karboxicsoportjával képeznek. A vegyes anhidrideket úgy állítjuk elő, hogy acilezzük a savoldallánc karbonsavat Más változatban a 7ß-amino-gyürüs-vegyületet acilezhetjük a savoldallánc N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2- dihidrokinolin-(EEDQ)-származékával. Általában a savoldallánc szabad savformáját és az EEDQ-t valamely közömbös, poláros szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, acetonitrilben és hasonlókban reagáltatjuk egymással. A keletkező EEDQ-származékot in situ használjuk fel a 7ß-amino-gyürüs-vegyület acilezésére. Még egy másik módszer a 7ß-amino-vegyület acilezésére egy enzimesen segített módszer. Ilyen eljárást írtak le Hashimoto et al. a 4 335 211 számú USA-beli szabadalmi leírásban. Egy előnyös acilezési módszer általában abban áll, hogy először szililezzük a gyűrűs vegyületet, például N,N’-bisz(trimetil-szilil)-karbamiddal (BSU) DMF- ben. A DNF-es oldatot alacsony hőmérsékletre hűtjük (így -45 °C és -55 °C közötti hőmérsékletre) és utána piridint és a fenil-glicin savklorid-származékának a hidrokloridját adjuk hozzá. Az acilezést erős (5 vagy 6 normál) hidrogén-klorid-oldat hirtelen hozzáadásával megszakítjuk és szűrjük. Az acilezett terméket ezután kinyerjük oly módon, hogy a reakcióoldat pH-ját körülbelül 6-ra (pontosabban 6,1-re) állítjuk be valamely bázis, így trietil-amin hozzáadásával. Az oldatot szokásosan beoltjuk kis mennyiségű LY163 892-vel [mono(DMF)-dihidrát formában] a trietil-amin kezdeti hozzáadása után. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Az acilezésre vonatkozó további részleteket és más módszereket a kísérleti részben ismertetünk. Az amino- és karboxicsoportokat védő csoportokat jól ismert módszerekkel távolítjuk el. E két típusú védőcsoport eltávolítására alkalmas körülmények és módszerek szabványos munkákban vannak leírva. Ilyen munkák például E. Hasiam, „Protective Groups in Organic Chemistry”, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapters 2 and 5; és T.W. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapters 5 and 7. Ahogy az előzőekben említettük, az LY163 892 bisz(DMF)-, dihidrát-mono(DMF)- és mono(DMF)szolvátok hasznos közbenső termékek LY163 892-monohidrát előállításához. A monohidrátot úgy állítjuk elő, hogy először a fenti kiindulási anyagokat vízben szuszpendáljuk. A legáltalánosabb módszer abban áll, hogy a kiindulási anyag oldatát kis mennyiségű sav, általában 6 normál (vagy hígabb) hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával aktiváljuk. Más változatban a kiindulási anyag oldatát kis mennyiségű bázis (például minimális mennyiségű 2 normál nátrium-hidroxid-oldat, amelynek pH-ja körülbelül 7,6) hozzáadásával aktiváljuk. Eltekintve attól, hogy hogyan aktiváljuk az oldatot, a kristályosodást úgy indítjuk meg, hogy az oldat pH-ját körülbelül 4-re, előnyösen pedig 4,8-ra állítjuk be. így például, ha az oldatot sav hozzáadásával aktiváltuk, előnyös, ha az oldat hőmérsékletét körülbelül 50 °C-ra emeljük és lassú ütemben hozzáadunk trietil-amint (vagy más változatban nátrium-hidroxidot) az oldathoz addig, ameddig annak a pH-ja körülbelül 4,8 nem lesz. A fokozatosan képződő szuszpenziót keverjük és a hőmérsékletet körülbelül 50 *C-on tartjuk a bázis hozzáadása idején. Előnyös, ha a bázis hozzáadásának az első szakaszában kristályos monohidráttal beoltjuk az oldatot. A beoltás például gyakran akkor történik, amikor az oldat pH-ja körülbelül 1,8. Abban az esetben, ha a kiindulási anyag oldatát bázis hozzáadásával aktiváltuk, akkor a pH-t lassan körülbelül 4-re állítjuk be valamely sav, előnyösen 2 normál hidrokloridoldat segítségével. Akiindulási anyag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
