203755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentenil-purin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 755 B 2 Szakember számára érthető, hogy a redukálószer megválasztása az X csoport jellegétől függ. A 2(3 képlető vegyület előállítható az la képlető lalfa-(acetil-amino)-3alfa-(acetoxi-metil)-ciklopent-2-énből egy gyenge bázis, így például egy alkáliföldfém-hidroxid jelenlétében végrehajtott hidrolizálás útján. Az (I) általános képlető vegyületeknek (II) általános képletű 6-klór-származékokon át végbemenő, különösen célszerű szintézisét ábrázoljuk az A. reakcióvázlatban. A 2a képlető, továbbá a (V) és (VI) általános képlető vegyületek új köztitermékek. Az la képlető vegyület a 4 138 562 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert vegyület Ha valamely (I) általános képlető vegyületet egyetlen izomerként kívánunk előállítani, akkor előállítható a végtermék rezolválása vagy pedig sztereokémiailag tiszta kiindulási anyagokból vagy köztitermékekből sztereospecifikus szintézis útján. A végtermék, vagy esetleg valamelyik köztitermék vagy kiindulási anyag rezolválását az e célra jól ismert módszerekkel, például Eliel, E.L. által a „Stereochemistry of Carbon Compounds" címő könyvben (megjelent a McGraw Hill kiadó gondozásában 1962- ben) vagy Wilen, S.H. által a „Tables of Resolving Agents” című könyvben ismertetett módszerekkel végezhetjük. Az (I) általános képlető, királisan tiszta vegyületek előállítására egy célszerű módszer egy racém elegy vagy valamelyik prekuizorának enzimatikus konverziója. Ilyen módon mind a (+) és a (-) (I) általános képlető vegyületek előállíthatók optikailag tiszta formában. Az e célra alkalmazható enzimek közé tartoznak dezaminázok, így például az adenozin- dezamináz. A találmányt közelebbről a következő részletes példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban említett elemzési eredményeket a M-H-W Laboratories (Phoenix, Arizona állam, Amerikai Egyesül Államok) cég állapította meg. Az olvadáspontokat ún. „Mel-Temp” berendezésben határoztuk meg és korrigáltuk. A magmágneses rezonanciaspektrumokat „Jeol FX 90QFT” vagy „Nicollet NT300” spektrofotométereken határoztuk meg, oldószerként DMSO-Dí oldószert használva. A kémiai eltolódásokat ppm. egységekben, belső standardként tetrametil-szilánt használva fejezzük ki. Az infravörös spektrumokat kálium-bromid szemcsékben „Nicollet 50XC FT-IR” spektrofotométeren, míg az ibolyántúli spektrumokat „Beckmann DU-8” spektrofotométeren határoztuk meg. A tömegspektrumok meghatározásához „AEI Sceintific Apparatus Limited MS- 30” tömegspektrofotométereket használtunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat a Merck cég által „Silica gel 230-400 mesh” jelzéssel szállított, 0,25 mm vastag rétegeken hajtottuk végre. Mindegyik alkalmazott vegyszer és oldószer laboratóriumi minőségű, ha csak másképp nem jelezzük. A példákban a „hatóanyag” kifejezés alatt valamely (I) általános képlető vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható származékát értjük. 1. példa (±)-(lalfa,4alfa)-4-[(5-Amino-6-klór-4-pirimidinil)-amino]-2-cüdopentenil-karbinol (3a) 3,0 g (15 mmól) lalfa-(acetil-amino)-3alfa-(acetoxi-metil)-ciklopent-2-én (la) és 300 ml 0,5 N vizes bárium-hidroxid-oldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és szárazjéggel semlegesítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd a vizes oldatot szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes etanollal extraháljuk, majd újból bepároljuk. így 1,6 g (14 mmól) mennyiségben színtelen szirupként 2a képlető vegyületet kapunk. Ehhez a sziruphoz hozzáadunk 4,59 g (28 mmól) 5- amino-4,6-diklór-pirimidint, 4,2 g (42 mmól) trietilamint és 50 ml n-butanolt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Ezt követően az illékony oldószereket eltávolítjuk, majd a maradékot 7 g szilikagélen abszorbeáltjuk, 4,0*12 cm mérető flash-oszlopon, majd kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk. Ekkor 2,69 g (74 %) mennyiségben a 130-132 *C olvadáspontú 3a képlető vegyületet kapjuk. Analitikaiig tiszta mintát kapunk etil-acetátból végzett átkristályosítás után. Olvadáspontja 134-135 *C. Tömegspektrum (30 eV, 200 °C): m/e 240 és 242 (M+ és M++2), 209 (M+-31), 144 (B+). IR-spektrum 3600-2600 (OH), 1620, 1580 (C-C, C-N). Elemzési eredmények (C10H13CIN4O) C, H, N. 2. példa (±)-(lalfa,4alfa)-4-[(2-Amino-6-klór-4-pirimidinil)•amino]-2-ciklopentenil-karbinol (4 a) Az 1. példában ismertetett módon előállított nyers 2 a képlető vegyületből 14 mmólhoz hozzáadunk 3,74 g (22,8 mmól) 2-amino-4,6-diklór-pirimidint, 15 ml trietil-amint és 75 ml n-butanolt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hőtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk. Ezután az illékony oldószereket eltávolítjuk, majd a maradékhoz metanolt adunk az oldhatatlan melléktermék (a kettős pirimidin-nukleozid) eltávolítása céljából. A metanolos oldatot ezután 4,0*14 cm mérető, 8 g szilikagéllel töltött oszlopon abszorbeáltjuk, majd kloroform és metanol 40:1 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk. így 1,52 g (42 %) mennyiségben a nyers 4a képlető vegyületet kapjuk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva 132-134 'C olvadáspontú termékhez jutunk. Tömegspektrum (30 eV, 200 °C): m/e 240 és 242 (M+ és M++2), 209 (M*-31). IR-spektrum 3600-3000 (NHj, OH), 1620, 1580 (C-C, C-N). Elemzési eredmények (C10H13CIN4) C, H, N. 3. példa (±)-(lalfa,4alfa)-4-{[(2-Amino-6-klór)-5-(4-klór-fenil)-azo]-4-pirimidinil-amino}-2-ciklopentenil-karbinol (5a) 1,47 g (11,5 mmól) 4-klór-anilin 25 ml 3 N sósavoldattal készült oldatából és 870 mg (12,5 mmól) nátri5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
