203755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentenil-purin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 755 B 2 A találmány tárgya eljárás új ciklopentil-purin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, antivirális hatású gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány olyan új karbociklusos 2\3’-didezoxi- 2\3’-didehidro-purin-származékok előállítására vonatkozik, amelyek kiváló antivirális hatásúak. A vírus funkciói és a gazdasejt funkciói közötti hasonlóság következtében rendkívül nehéz ismert módon egy vírust szelektív módon úgy megtámadni, hogy a gazdasejt érintetlen maradjon. Ezért viszonylag kevés olyan hatóanyag ismeretes, amely hatásos magukkal a vírusokkal szemben, ráadásul rendkívül nehéz olyan antivirális ágenseket találni, amelyeknek elfogadható a terápiás indexe, vagyis kielégítő antivirális hatásúak olyan dózisokban, amelyeknél még elfogadható a toxicitásuk vagy egyéb mellékhatásuk. Az utóbbi időkben igen nagy jelentőségre szert tett vírusok egyik csoportját alkotják azok a retrovírusok, amelyek az AIDS-ért (human acquired immunodeficiency syndrome) felelősek. Az ilyen vírusokat korábban a legkülönbözőbb terminológiák alatt említették, jelenleg azonban általában, mint emberi immunhiányt okozó vírusokat (HIV - human immunodeficiency viruses) említik. Két ilyen vírust, az ún. HTV-I és HTV-II vírusokat reprodukálható módon elkülönítették AIDS-ben és ehez kapcsolódó egyéb megbetegedésekben, így például az AIDS-szel összefüggő komplex (ARC) és állandósult generalizálódott nyirokmirigy- megbetegedésben szenvedő betegekből. Bár sokféle nukleozidról feltételezték, hogy alkalmasak a HIV-fertőzésekkel kapcsolatos tünetek kezelésére, mindössze egyetlen ilyen nukleozid, a zidovudine (AZT, Retrovir) nevű kerülhetett forgalomba gyógyszerengedélyezési hatóságok engedélyével. Ismeretes azonban, hogy a zidovudine-nek súlyos mellékhatásai vannak, így gátolja a csontvelőképződést, aminek következtében a fehér vérsejtek száma csökken és így előrehaladott vérszegénység alakul ki. Ezért igen nagy az igény olyan antivirális hatású vegyületekre, amelyek kevésbé citotoxikusak. Felismertük, hogy az új (I) általános képletű nukleozidszármazékok kiváló antivirális hatásúak csökkentett citotoxicitással. Az (I) általános képletben X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy -NH2-,-SH- vagy -OH-csoport, Z jelentése hidrogénatom vagy -NH2-csoport. Ugyanilyen hatásúak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói, valamint 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-észterei. Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek cisz-vegyületek, továbbá ciklopenténgyűrűjük két királis centrumot [ezeket az (I) általános képletben csillaggal jelöljük] tartalmaz, így ezek a vegyületek kétféle optikai izomerek (azaz enantiomerek) és elegyeik, beleértve a racém elegyeket is, formájában lehetnek. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mindezeket az izomereket és elegyeiket, beleértve a racém elegyeket is. így tehát az (I) általános képletű vegyületeknél, ha R-konfigurációjú az a királis centrum, amelyhez a bázis kapcsolódik, míg S-konfigurációjú az a királis centrum, amelyhez a CHjOH-csoport kapcsolódik - az ilyen konfigurációjú vegyületet a továbbiakban D-izomemek nevezzük -, vagy pedig, ha S- konfígurációjú az a királis centrum, amelyhez a bázis kapcsolódik és R-konfigurációjú az, amelyhez a CHjOH-csoport kapcsolódik - ezt a továbbiakban L- izomemek nevezzük. Célszerűen a vegyületek racém elegy vagy lényegében tiszta D-izomer formájában vannak. A D-izomerek az (la) általános képlettel - a képletben X és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott-jellemezhetők. A továbbiakban az (I) általános képletű vegyületekre való mindennemű utalás magában foglalja az (la) általános képletű vegyületeket is. Szakember számára az is érthető, hogy bizonyos (I) általános képletű vegyületek különböző tautomer formákban lehetnek, és hogy ezek a tautomer formák mind a találmány oltalmi körébe tartoznak. A „halogénatom” kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk; ha X jelentése halogénatom, akkor előnyösen klóratomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeknél Z jelentése előnyösen aminocsoport. Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében X jelentése hidroxilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében X jelentése aminocsoport, vagy pedig X hidrogénatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében Z jelentése aminocsoport, míg X jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport vagy - a leginkább előnyösen - hidroxilcsoport. Az ilyen vegyületeknek ugyanis különösen előnyösen terápiás indexük van antivirális ágensként való alkalmazásuk esetén. ' Az (I) általános képletű vegyületek alkanoil-észtereinél az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, terc-butil- vagy n-butilcsoport lehet Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói közé tartoznak gyógyászatiig elfogadható szervetlen és szerves savakkal, valamint bázisokkal képzett sók. A sóképzésre alkalmas savakra példaképpen megemlíthetjük a hidrogén-kloridot, hidrogénbromidot, kénsavat salétromsavat perklórsavat, fumársavat, maleinsavat, foszforsavat, glikolsavat, tejsavat szalicilsavat borostyánkősavat, p-toluolszulfonsavat borkősavat ecetsavat citromsavat metánszulfonsavat, hangyasavat benzoesavat, malonsavat, naftalin- 2-szulfonsavat és a benzolszulfonsavat. Bár önmagukban gyógyászatiig nem elfogadhatók, más savak, így például az oxálsav is felhasználható olyan sók képzésére, amelyek köztitermékekként hasznosíthatók valamely találmány szerinti vegyület vagy ennek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sója előállítására. A bázisokból leszármaztatható sók közé irtóznak alkálifémsók (például nátriumsók), földalkálifémsók (így például magnéziumsók), amóniumsók és -NRí-ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
