203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 Y jelentése metincsoport; Z jelentése (XLIX) képlető csoport és (L) képlető csoport További különösen előnyős a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlető vegyületek, ahol az általános képletben Y jelenté» nitrogénatom; és Z jelentése (LI) általános képlető csoport, (LII) általános képlető csoport és (Lili) általános képlető (IS, 4S) és (IR, 4R) csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A legelőnyösebb találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlető vegyület, ahol az általános képletben Y ■- jelentése nitrogénatom; és Z jelentése (LIV) képlető csoport (IR, 4R), (LV) képlető csoport, (racém keverék, R izomer és S izomer), (LVI) képlető csoport (racém keverék, cisz-izomer és transz-izomer). A „cisz-izomer” és „transz-izomer” elnevezés alatt azt értjük, hogy a metilcsoport és az aminocsoport szubsztituensek a pirrolidingyőrő síkjának azonos oldalán vagy ellentétes oldalán helyezkednek el. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a csoportban két aszimmetrikus szénatom található és ennél fogva amennyiben a metilcsoport és aminocsoport cisz-helyzetben található, két izomer molekula van jelen, valamint amennyiben a metilcsoport és az aminocsoport transz-helyzetben található ugyancsak két izomer molekula létezik. Az (I), (II) és (ül) általános képlető vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Mint korábban leírtuk a találmány szerinti (I), (II) és (ül) általános képlető vegyületekbe beleértjük ezek valamennyi optikai izomerjét, racemát keverékét is. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képlető vegyületek könnyen előállíthatók a (II) általános képlető vegyületet, ahol az általános képletben R1, X’, Y és M jelentése a fent megadott, egy aminnal (LVII), például a (ül) általános képlető aminnal, ahol az általános képletben Z jelentése a fent megadott, reagáltatva. Habár X’ jelentése a fenti (II) általános képletben lehet fluoratom, klóratom és brómatom, valamint trifluor-metil-csoport és triklór-metil-csoport, X’ jelentése ezen túlmenően lehet más a trifluor-metil-csoporttól és triklór-metil-csoporttól eltérő szerves hasadócsoport is. Előnyösebben X’ jelentése lehet fluoratom, klóratom és egy szerves hasadócsoport, mint például alkilszulfonilcsoport (például metánszulfonilcsoport), arilszulfonilcsoport (például fenilszulfonilcsoport) és aralkilszulfonilcsoport (például p-toluolszulfonilcsoport). A (II) általános képlető közbenső termékek, amelyekben R1 jelentése tercier alkilcsoport új vegyületek, de ismert kiindulási anyagokból standard vagy szokásos eljárásokkal vagy ezek változataival előállíthatók. Ilyen eljárást írtak le például a 4 571 396 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és más, referenciaként korábban megadott közleményekben. Bizonyos (III) általános képlető kiindulási am inok új vegyületek és előállítási eljárásukat az alábbiakban közöljük. Az 1. reakcióvázlaton bemutatjuk az (I) és (II) általános képlető vegyületek jellemző előállítási eljárását. A reakcióvázlatban R jelentése etilcsoport vagy benzilcsoport, X és X1 jelentése fluoratom vagy klóratom és Y jelentése metincsoport, fluor-metin-csoport vagy nitrogénatom. Az eljárás szerint az (1) általános képlető polihalogénezett aromás savat tionil-kloriddal a (2) általános képlető savkloriddá alakítjuk, amellyel magnézium-etilát jelenlétében a malonsav-diésztert acilezzük és a (3) általános képlető aroil-malonátot állítjuk elő. A (3) általános képlető vegyületet vizes közegben katalitikus mennyiségő p-toluolszulfonsav jelenlétében részben hidrolizáljuk és dekarboxilezzük és a (4) általános képlető vegyületet állítjuk elő, amelyet trietil-ortoformiáttal és ecetsavanhidriddel reagáltatva az (5) általános képlető vegyületet állítjuk elő. Az (5) általános képlető vegyületet etanolban t-butil-aminnal reagáltatjuk és (6) általános képlető vegyület izomer keverékét kapjuk, amelyet dioxánban kis feleslegő nátriumhidrid segítségével a (7) általános képlető vegyületté ciklizálunk. a (7) általános képlető vegyületből a (10) általános képlető vegyületet két úton állíthatjuk elő: (a) első lépésben a (7) általános képlető észtert bázikus körülmények között hidrolizáljuk és a (8) általános képlető savat állítjuk elő, amely a megfelelő aminnal reagálva a (10) általános képlető vegyületet adja termékül; és (b) a (7) általános képlető észtert a megfelelő aminnal a (9) általános képlető vegyületté alakítjuk és a (9) általános képlető észtert bázikus körülmények között hidrolizáljuk és így (10) általános képlető vegyületet kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlető vegyietekből gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós és bázikus sókat képezhetünk, amennyiben az alkalmazott anion vagy kation nem járni hozzá jelentősen a só toxicitásához, és amely sók kompatibilisek a szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti hordozóanyagokkal és adalékanyagokkal, amelyeket a kereskedelmi forgalmazású formált orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekben alkalmaznak. A savaddíciós sókat szokásosan alkalmazott eljárással állíthatjuk elő. Az (I) általános képlető vegyületet ásványi savval, például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval és kénsavval vagy szerves karbonsavval vagy szulfonsavval, például ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, benzoesawal, borkősavval, aszkorbinsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, 2-hidroxi-etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval és hasonló savakkal reagáltatjuk. A gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sókat a szokásosan alkalmazott eljárással állíthatjuk elő. Az (I) általános képlető vegyületet alkálifém (Na, K) és alkáliföldfém (Ca, Ba, Zn, Mn) bázisokkal előnyösebben például alkálifém bázisokkal, mint például nátriumhidroxid, kálium-karbonát híg oldataival reagáltatjuk. Gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sók szokásos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
