203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 eljárásokkal előállíthatók aminokkal, mint például trietil-aminnal, dibenzil-aminnal, trietanol-aminnal, etanol-aminnal, N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal, prokainnal és hasonló aminokkal végzett reakció segítségével. A találmány szerinti gyógyszerészeti formált alakok szokásosan alkalmazott standard eljárásokkal állíthatók eló, a találmány szerinti (I) általános képletd anyagot folyékony vagy sziláid, gyógyszeiészetileg elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy adalékanyagokkal elegyítve. A szilárd formájú formált alakok lehetnek porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, zacskók és kúpok. A szilárd hordozóanyag lehet olyan anyag, amely hígítóanyagként, ízesítőként, oldódást elősegítő adalékanyagként, kenőanyagként, szuszpendáló segédanyagként, kötőanyagként, tabletta dezintegráló segédanyagként és kapszulaformáló anyagként szolgál. Inert szilárd hordozóanyag lehet például magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz anyag, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonló anyagok. Folyékony formájú formált alakok lehetnek például oldatok, szuszpenziók és emulziók. Például folyékony formált alak lehet a találmány szerinti vegyületek vízben és víz-propilén-glikol-elegyben és víz-polietilén-glikol-elegyben készült oldata, amely kívánt esetben szokásos színezőanyagot, ízesítőanyagot, stabilizálószert és sűrítő adalékanyagot is tartalmazhat. A gyógyszerészeti formált alak előnyösen szokásosan alkalmazott eljárással előállított egységdózis-forma, amely a találmány szerinti (I) általános képletű aktív hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazza. A találmány szerinti (I) általános képletű aktív hatóanyag gyógyszerészeti formált alakban és egységdózisban jelen levő mennyisége változhat és tág határok között állítható be, alkalmazás típusától, az alkalmazott aktív vegyület fajtájától és hatásosságától és a kívánt koncentrációtól függően. Általában az aktív hatóanyag mennyisége a formált alakban 0,5-90 tömeg% közötti. Melegvérű állatok bakteriális fertőzésének kezelésében a vegyületeket vagy gyógyszerészeti formált alakjukat olyan dózisban alkalmazzuk, amely fenntart egy olyan koncentrációt vagy aktív hatóanyag vérbeni koncentrációt, ami a kezelt állatban baktériumellenesen hatásos mennyiség. Általában az aktív hatóanyag baktériumellenes hatásos dózisszintje körülbelül 0,1-15, előnyösen körülbelül 1,5-10, legelőnyösebben 3- 8 mg/kg/testtömkeg/nap. Ebbe beleértendő,hogy az alkalmazott dózis nagyban változhat és függ a beteg igényétől; a kezelt bakteriális fertőzés súlyosságától, és az alkalmazott vegyület fajtájától. Ugyancsak beleértendő a fentiekbe, hogy az alkalmazott kezdeti dózis a fenti felső dózishatár feletti lehet abból a célból, hogy a kívánt vérkoncentrációt gyorsabban elérjük, hogy a kezdeti dózis lehet kisebb mint az optimum és a napi dózist fokozatosan növelhetjük a kezelés folyamán az adott betegségtől függően. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket előnyösen parenterális úton adagolhatjuk, például injekció, mint például intravénás injekció formában, vagy más parenterális adagolási mód segítségével. A parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti formált alakok általában az (I) általános képletű vegyület gyógyszeiészetileg elfogadható mennyiségét tartalmazzák oldható só formában (savaddíciós só vagy bázikus só), amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagban, mint például injektálható vízben és pufferben, amely megfelelő izotóniás oldatot biztosít, például körülbelül 3,5-6 pH értékű oldatban oldott. Alkalmas puffer lehet például a trinátrium-ortofoszfát, a nátrium-hidrogén-karbonát, a nátrium-citrát, az N-metilglükamin, az L-(+)-lizin és az L-(+)-arginin, amelyeket csak példaként sorolunk fel. Az (I) általános képletű vegyületet a hordozóanyagban olyan mennyiségben oldjuk, amely gyógyszerészetileg elfogadható injektálható koncentrációt biztosít. Ez a koncentráció lehet körülbelül 1 mg/ml-400 mg/ml oldat koncentráció. A kapott gyógyszerészeti formált alakot úgy adagoljuk, hogy a fent említett baktériumellenes hatású dózismennyiséget biztosítsuk. Ez a dózis körülbelül 0,1-15, előnyösen körülbelül 1,5-10, legelőnyösebben 3- 7 mg/kg testtömeg/nap érték. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Minden arányt és százalékot tömegarányban közlünk, a hőmérséklet értékek hacsak másképp nem jelezzük, 'C értékben adottak. Az 1-38. példákban a találmány szerinti reprezentatív vegyületek különféle előállítási eljárását közöljük. Az Á-H példákban az eddig ismeretlen aminok előállítását írjuk le. Az I-XII. példákban a t-butil-csoportot (1,1-dimetiletil csoport) tartalmazó kinolon és naftiridon közbenső termékek előállítását írjuk le. 1. példa 1-(1,1 -Dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-7-piperazinil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav metánszulfonát 1. eljárás 17,7 g (59,4mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-7-klór-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 20,49 g (239 mmól) piperazin 53 ml piridinben készült oldatát 18 óráig nitrogénatmoszférában 100 ‘C-ra melegítjük. A szuszpenziót ezután +5 *C-ra hűtjük és a csapadékot leszűrjük, majd 5 ml pirídinnel és hideg éterrel mossuk. A csapadékot 110 ml vízzel elegyítjük, majd a pH értéket 6 n sósav segítségével 7,2 értékre állítjuk be. A csapadékot leszűrjük és hideg vízzel mossuk. 14,16 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 823 ml 95%os vizes izopropanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük és 3,20 ml (49,3 mmól) metánszulfonsavat adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd leszűrjük és a szilárd anyagot megszárítjuk. 8,12 g címbeli vegyületet kapunk, op.: >270 ‘C. 2. eljárás 0,3 g (1,01 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-7- -klór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 0,3 g (3,48 mmól) piperazin 1 ml piridinben készült elegyét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
