203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 2-(Fluor-metil)-l ,4-di(fenil-metil)-piperazin 0,6 g (3,7 mmól) dietil-amino-kén-trifluorid 5 ml diklór-metánban készült oldatához nitrogénatmoszférában -70 °C-on 1 g (3,4 mmól) 2-(hidroxi-metil)-l,4- -di(fenil-metil)-piperazin 5 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük. Az oldat hómérsékletét 30 perc alatt hagyjuk -50 ”C-ra, majd újabb 30 perc alatt 0'C-ra emelkedni. Ezután az oldatot további két óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd +5 'C-ra hűljük és néhány csepp telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, amíg pH-értéke bázikussá nem válik. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,10 g olajos anyagot kapunk, amelyet kromatográfia segítségével, diklór- metán/etil-acetát (95:5) eluens alkalmazásával tisztítunk. 0,46 g (42%) címbeli vegyületet kapunk. 2-(Fluor-metil)-piperazin dihidroklorid 0,44 g (1,47 mmól) 2-(fluor-metil)-l,4-di(fenilmetil)-piperazin 20 ml etanolban készült oldatát 0,2 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében 4 óráig hidrogénezzük. A katalizátort celit szűrési segédanyagon leszűrjük, majd vízzel mossuk. A szűrlethez 3,2 ml 1 n vizes sósavat adunk és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot kétszer száraz etanolban oldjuk. A maradékot minimális mennyiségű száraz etanolból átkristályosítjuk és 0,22 g fehér, kristályos címbeli vegyületet kapunk (69%). Op.: 232 'C. F példa 2-(Klór-metil)-l,4-di(fenil-metil)-piperazin 23 g (62,3 mmól) 2-(hidroxi-metil)-l,4-dibenzilpiperazin dihidrokloridot 79 ml tionil-kloridban készült szuszpenzióját 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük és a felesleg tionil-kloridot vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, acetonnal szárítjuk és 19,5 g címbeli vegyület dihidrokloridot kapunk, op.: 234 °C (bomlik). A dihidrokloridot 130 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 75 ml diklórmetánnal keverjük. A vizes fázist háromszor 75 ml diklór-metánnal visszamossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 15,44 g (78%) címbeli terméket kapunk. 2-(Ftálimido-metil)-l ,4-dibenzil-piperazin 15 g (47,6 mmól) 2-(klór-metil)-l,4-dibenzil-piperazin és 8,81 g (47,6 mmól) kálium-ftálimid 7 ml száraz dimetil-formamidban készült szuszpenzióját 2 óráig 110 ‘C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. A kivált ásványi sókat leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot háromszor vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A kapott kristályos terméket izopropil-éterból átkristályosítjuk és 6,67 g (33%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 124 °C. 2-(Amino-metil)-l ,4 -dibenzil-piperazin 4,25 g (10 mmól) 2-(ftálimido-metil)-l,4-dibenzil-piperazin és 1,25 g (25 mmól) hidrazin-monohidrát 50 ml etanolban készült oldatát 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk és keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, majd az etanolos oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml éterben oldjuk, ismét leszűrjük és az oldatot bepároljuk. 3,0 g olajos, címbeli terméket kapunk. 2-{[( trifluor-acetil)-amino]-metil}-l ,4 -dibenzil-piperazin dihidroklorid 2,9 g (10 mmól) 2-(amino-metil)-l,4-dibenzil-piperazin 10 ml trifluor-ecetsavanhidridben készült szuszpenzióját 15 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml etanolban és 5 ml 5 n etanolos sósavban oldjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml etiléterrel eldolgozzuk. A csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 3,98 g nyersterméket kapunk, amelyet a szenynyezések forró acetonban való oldásával tisztítunk. 3,11 g címbeli vegyületet kapunk. 2- {[(Trifluor-acetil)-amino]-metil}-piperazin 3,1 g (6,7 mmól) 2-{[(trifluor-acetil)-amino]-metil>-1,4-dibenzil-piperazin 100 ml metanolban készült oldatához 0,5 g aktív szénre felvitt palládium-katalizátor 2 ml vízzel készült szuszpenzióját adjuk. Az elegyet 30 percig hidrogénezzük, a katalizátort leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 10 ml száraz etanolban oldjuk, majd újra bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk és 1,37 g (72%) fehér, porszerű címbeli vegyületet kapunk. G példa 3- Benzil-2,4-dioxo-3,8-diaza-biciklo[32,l]oktán Száraz lombikban 15 g száraz piridin-hidrokloridot és 3,15 g (130 mmól) 3-benzil-2,4-dioxo-8-metil-3,8- diaza-biciklo[3,2,l]oktánt elegyítünk. Az elegyet 20 percig olajfürdőn melegítjük, amelynek hőmérsékletét előre 220 °C-ra melegítjük. Ezután az elegyet jeges fürdőben lehűtjük, 90 ml vízben oldjuk és négyszer 100 ml etil- éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és magnézium- szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen diklór-metán/etil-acetát (80:20) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 1,5 g címbeli vegyületet kapunk (50%), op.: 72 °C. 3-Benzil-3,8-diaza-biciklo[3,2,l]oktán dihidroklorid Száraz lombikba óvatosan 1,5 g (39,5 mmól) lítiumalumínium-hidridet mérünk, majd 100 ml száraz etilétert adunk hozzá. A szuszpenziót nitrogénnel átöblítjük és 0 "C-ra hűtjük. Ezután 15 perc alatt részletekben 1,7 g (7,4 mmól) 3-benzil-2,4-dioxo-3,8-diaza-biciklo[3,2,l]oktánt adunk hozzá. Az elegyet 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és vízzel mossuk. A reakcióelegyet celit szűrési segédanyagon leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és az olajos ter5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
