203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 méket dihidrokloriddá alakítjuk. 1,54 g (59%) címbeli vegyületet kapunk, op.: 158 *C. H példa 3-Hidroxi-4-(amino-karbonil)-l-benzil-pirrolidin 11,0 g (44,0 mmól) 3-hidroxi-4-(etoxi-karbonil)-l-benzil-piiTolidin [amelyet E. Jaeger és J. H. Biel, J. Org. Chem. 1965,30, (740) közleménye szerinti eljárással állítunk elő], 40 ml 25%-os metanolos ammóniaoldatban nyomás alatt egy éjjelen át 100 'C-ra mele-gítünk. Az oldatot lehűtjük, majd szárazra pároljuk. Az olajos maradékot kromatográfia segítségével, diklór-metán/metanol (85:15) eluens alkalmazásával tisztítjuk, 2,14 g (22%) címbeli vegyületet kapunk, op.: 128 *C. 3-Hidroxi-4-(amino-metil)-l -benzil-pirrolidon Száraz lombikba 1,34 g (35,0 mmól) lítium-alumínium-hidridet mérünk, majd 20 ml száraz tetrahidrofuránt adunk hozzá és az elegyet -5 'C-ra hűtjük. A kapott szuszpenzióhoz 2,58 g (11,7 mmól) 3-hidroxi-4-(amino-karbonil)-l-benzil-pirrolidont csepegtetünk. A beadagolás befejezése után a szuszpenziót 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük. Az elegyhez sorrendben 35 ml diklór-metánt, 50 ml tetrahidrofuránt és 2,3 ml vizet adunk. A szuszpenziót celit szűrési segédanyagon leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. 2,19 g (90,8%) olajos, címbeli vegyületet kapunk. 3-Hidroxi-4-(amino-metil)-pirrolidon dihidroklorid 2,19 g (10,6 mmól) 3-hidroxi-4-(amino-metil)-l-benzil-pirrolidin 60 ml vízmentes metanol és 5,3 ml 5 n etanolos sósav elegyében készült oldatát 1,83 g aktív szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében 17 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és 1,39 g (70%) címbeli terméket kapunk. Kinolin és naftiridon közbenső termékek előállítása I. példa 3-(2,4-Diklór-5-fluor-fenil)-3-oxo-2-{[(l,l-dimetil-etil)-amino]-metilén}-propánsav etil-észter 3,02 g (9 mmól) 3-(2,4-diklór-5-fluor-fenil)-3-oxo-2-(etoxi-metilén)-propánsav etil-észter 10 ml száraz etanolban készült oldatához -5 'C-on 0,96 ml t-butilamin (9 mmól) 2 ml száraz etanolban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, 3 ml etanollal és 5 ml petrol- éterrel mossuk. 1,35 g 3-(2,4--diklór-5- -fluor-fenil)-3-oxo-2- {[(1, l-dimetil-etil)-amino]-metilén}-propánsav etil-észtert kapunk, op.: 87 °C. A kapott szűrletet szárazra pároljuk és a kapott olaj + szilárd anyag keverékét 3 ml izopropanolból kristályosítjuk. 1,06 g további terméket kapunk, op.: 88- 89 'C. II. példa 3-(2J,4J-Tetrafluor-fenil)-3-oxo-2-{[(1,1-dimetil-etil)-amino]-metilén}-propánsav etil-észter 1,77 g (24,2 mmól) t-butil-amin 2 ml etanolban készült oldatát adagoljuk 7,05 g (22 mmól) 3-(2,3,4,5- tetrafluor-fenil)-3-oxo-2-(etoxi-metilén)-propánsav etil-észter 9 ml etanolban készült és sós, jeges fürdővel hűtött oldatához. Ezután további 2,3 ml etanolt adunk az elegyhez és azt 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0 *C-ra hűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk. 3,72 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 112 *C. III. példa 3-(2,4,5-Trifluor-fenil)-3-oxo-2-{[(l,l-dimetil-etil)-amino]-metilén}-propánsav etil-észter 13,15 g (43,5 mmól) 3-(2,4,5-trifluor-fenil)-3-oxo-2- (etoxi-metilén)-propánsav etil-észter 19 ml száraz etanolban készült oldatához -15 *C-on 6,2 ml (84,7 mmól) t-butil-amint adagolunk. A reakcióelegyet 5 percig ezen a hőmérsékleten, majd 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szárazra pároljuk. A nyersmaradékot (10,87 g) 25 ml hexánból kristályosítjuk és 7,22 g címbeli vegyületet kapunk. IV. példa 6,7,8-Trifluor-l-(1,1 -dimetil-etil)-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav etil-észter 3,5 g (11 mmól) 3-(2,3,4,5-tetrafluor-fenil)-3-oxo-2- -{[(1,1 -dimetil-etil)-amino] -metilén }-propánsav etilészter 35 ml dioxán és 0,512 g (12,7 mmól) 60%-os nátrium-hidrid elegyét 6 óráig nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten, majd 1 óráig 40-50 *C- on keverjük. A dioxánt elpárologtatjuk és a maradékot hideg vízzel elegyítjük. A szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. A keverékanyagot 200 g szilikagélen, toluohetilacetát (80:20) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 1,54 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 146 *C. V. példa 6,7-Difluor-l ,4-dihidro-l-(1,1 -dimetil-etil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav etil-észter 7,22 g (21,9 mmól) 3-(2,4,5-trifluor-fenil)-3-oxo-2- {[(l,l-dimetil-etil)-amino]-metilén}-propánsavetil-észter 73 ml száraz dioxánban készült szuszpenziójához 18-22 °C közötti hőmérsékleten részletekben 1,1 g (27 mmól) 60%-os nátrium-hidridet adagolunk. Exoterm reakció játszódik le. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml diklór-metán és 200 ml víz elegyével eldolgozzuk. A szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton megszáritjuk. A diklór-metánt elpárologtatjuk és 6,41 g amorf, szilárd maradékot kapunk, amelyet kétszer vízzel mosunk. 6,08 g címbeli terméket kapunk. VI. példa 6-Fluor-7-klór-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3- karbonsav 3-(2,4-diklór-5-fluor-fenil)-3-oxo-2- {[(1,1 -dimetil-etil)-amino]-metilén}-propánsav etil-észter 10 ml dioxánban készült oldatához 7 'C-on nitrogénatmoszférá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
