203748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinil-alkil-amino-3[2H]-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 748 B

2

amino}-l ,3-dimetü-uracü (URAPIDIL)

Ki-110,0

B. példa

Az (I) általános képletű vegyületek affinitásának a meghatározása 5-HT-lAreceptorokhoz Az (I) általános képletű vegyületek 5-HT-1 A-receptorokhoz való affinitását H. Gozlan, S. Elmestikaway,

L. Pichat, J. Glowinski és M: Hamon szerzőknek a Nature 305,140-142 (1983) irodalomban leírt módszere szerint határoztuk meg. E módszer szerint azt mértük, hogy a vizsgált vegyületek mennyire képesek kiszorítani versenyben a triciumozott 8-OH-DPAT, a 8-hidroxi-(di-n-propil-amino)-tetralint, patkányszívmembránokon és az eredményeket IC50-értékben (50%-os gátlókoncentráció) adtuk meg, amely az a koncentráció, amely 50%-ban képes gátolni a triciumozott 8-OH-DPAT kötődését 5-HT-1A receptorokhoz patkányszívmembránokban.

Az IC50-értékekből kiszámítottuk a gátlási állandókat, amelyeket K^vel jelöltünk a következő táblázatban (Kj-aJfaj és Kj-5HT-1A). Ezeket Y.Cheng és H, W. Prusoff módszere szerint számítottuk ki, amely a Biochem. Pharmacol 22, 3099-3108 (1973) irodalmi helyen van leírva.

A vizsgálati eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.

Gátlási állandók az 5-HT-l Areceptoron: 2-metü-5-bróm-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon

Kj-16,2

2-metü-4-bróm-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj-33,6

2-metü-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi

nü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon

Kj-16,6

2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj-63,2

2-metil-4-klór-5-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nü-1 )-propü]-amino}-3(2H)-piridazinon Ki-50,7

2-metil-5-klór-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nü-1 )-propü]-amino}-3(2H)-piridazinonKi-1,40 Ki-85,1

2-metü-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-4-metü-fenü/piperazinü- l)-etü]-amino}-3 (2H)-piridazinon K;-126,0

2-metü-5-klór-4-{[2-(4-/3-trifluor-metü-fenil/-pi perazinü-1 )-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj-8,31

2-metü-5-klór-4-[[2-(4-/2-fluor-fenil/-piperazinü -1 )-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj-9,45

2-(2-hidroxi-etü)-5-klór-4-{[2-(4V2-metoxi-fenü /-piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj-25,6

4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon

Kj-27,0

2-metü-4-klór-5-{[2-(4-fenü-piperazinü-l)-etü]amino}-3(2H)-piridazinon Kj-106,0

2-metü-4-klór-5-{[2-(4-/2-fenil/-piperazinü-l)etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj-36,8

2-metü-4-klór-5-{[2-(4-/3-trifluor-metü-fenil/-pi perazinü-1 )-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Ki-28,5

2-terc-butü-4-ldór-5-{[2-(4-/2-metoxi-feni]/-pipe razinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Ki-39,4

2-(dimetü-aminoetü)-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxifenil/-piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj-118

2-hidroxi-etü-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-pi perazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj-86,3

2-fenü-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenü/-piperazinü- l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj-75,8

2-metü-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenü/-piperazmü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon

Kj-43,6

2-metü-4-{etU-[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü -l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Ki-40,7

2-metü-4-{[2-(4-/2-metoxi-5-metU-fenil/-piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon

Kj-186,0

2-metü-4-{[2-(4-/2-hidroxi-fenü/-piperazinU-l)etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj- 36,5

2-metü-4-{[2-(4-/3-trifluor-metü-fenil/-piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj-4,56

2-(2-hidroxi-etü)-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-1 )-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon

Kj-18,2

2-metü-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenü/-piperazinü-l)propü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj-15,9

2-metü-5-{etü-[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü -l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj-24,2

2-terc-butü-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü -l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj- 65,8

2-(2-hidroxi-etü)-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinÜ-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon

Kj-55,8

2-metü-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)propü]-amino}-3(2H)-piridazinon Ki-55,3

2-metil-5-metoxi-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon Kj-90,8

4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)etü]-amino}-3(2H)-piridazinon

5

10

16

20

25

30

35

40

45

50

55

60

24