203748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinil-alkil-amino-3[2H]-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 748 B 2 Az a) eljárásnál említett M lehasítható csoport minden szokásosan alkalmazott lehasítható csoport lehet, így például halogénatom, p-toluol-szulfonil-, metán-szulfonil- vagy a trifluor-metán-szulfonü-csoport és hasonló csoportok. Előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben M jelentése klór- vagy brómatom. Az a) eljárás szerinti reakciót olymódon hajtjuk végre, hogy a (II) képletű vegyületet vagy annak valamely tautomerjét a (ül) általános képletű vegyülettel reagáltat juk valamely közömbös hígítószerben körülbelül 20 *C és 150 'C közötti hőmérsékleten vagy oldószer nélkül olvadékban. Hígítószerekként például a DMF, DMSO, acetonitril, benzol, toluol, aceto, dietüketon, etil-acetát, amil-acetát, etflénglikol-dimetüéter, dietüénglikol-dimetü-éter, tetralin vagy alkoholok, így a metanol, etanol, hexanol, dekanol, gyűrűs éterek, így dioxán vagy tetrahidrofurán jönnek számításba. A reakció körülbelül 2 óra és 200 óra között mozog, mimellett magasabb reakcióhőmérséklet esetén rövidebb reakcióidőre van szükség és megfordítva. Előnyös reakciókörülmények azok, amelyeknél a reakciópartnerek reakciója acetonitrílben 5-50 óra alatt legalább egy molakula kálium-hidrogén-karbonátnak, mint savmegkötő szemek a hozzáadása mellett visszafolyatási hőmérsékleten megy végbe. Valamely (II) általános képletű vegyületnek egy (ül) általános képletnek megfelelő vegyülettel történő reakciójánál helyzeti izomerek keletkezhetnek, ha R2 halogénatom, és így lehasadó csoportként viselkedik. A helyzeti izomerek szétválasztását a kémiában szokásosan alkalmazott módszerekkel végezzük, amelyek közül előnyös az átkristályosítás és az oszlopkromatográfia. A b) eljárás szerint az R2 vagy R3 halogénatomot valamely hidrogénező halogéneltávolító szer segítségével hidrogénatomra cseréljük ki. A reakciót előnyösen oldatban nemesfém- vagy Raney-nikkel-katalizátor hozzáadása mellett vitelezzük ki. Különösen bevált a szénre felvitt palládiumnak katalizátorként való használata. Oldószerekként alkoholok, így metanol-, etanol-, hexanol és hasonlók, észterek, így metü-acetát, etil-acetát és hasonlók, jégecet vagy vizes sósav vagy vizes nátrium-hidroxid-oldat jönnek számításba. A katalitikus hidrogénezést szokásosan nyomás alatt végezzük, előnyösen normálnyomás és 5 bar nyomás között dolgozunk. A hőmérséklet az alkalmazott vegyülettől sé a nyomástól függően körülbelül 0 *C és 120 *C között lehet, előnyösen 20-70 *C hőmérséklettartományban dolgozunk. A hidrogénezést számított sztöchiometrikus hidrogénfelvételig végezzük, mimellett csekély hidrogénfelesleg a legtöbb esetben nem hátrányos. A c) eljárás szerint a reakciót az alkálifém-alkoholáttal, előnyösen nátrium-metiláttal, poláros hígítószerben, így DMF-ben, DMSO-ban, ciklusos éterekben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban, dietüéterben, dietüénglikol-dimetüéterben vagy alkoholokban, különösen olyan alkohol alkalmazása mellett, amely az alkoholét alapjául szolgál, végezhetjük előnyösen. A reakciót körülbelül 80-200 °C hőmérséklettartományban hajtjuk végre és kívánt esetben nyomásálló edényben körülbelül 2-10 bar nyomás alkalmazása mellett dolgozunk. A reakció időtartama a kiindulási vegyületek és a reakciókörülmények függvényében, különösen pedig a nyomástól és a hőmérséklettől függően 6-120 óra. A reakciót előnyösen metanolos oldatban nyomás nélkül visszafolyatási hőmérsékleten 30-60 óra alatt vitelezzük ki. A d) eljárás szerint az Rt lehasítását szervetlen vagy szerves savak segítségével végezhetjük. Szervetlen savak erre a célra a HQ és a HBr, mimellett ezeket a savakat mind vizes oldatban, mind jégecetben alkalmazhatjuk. Szerves savakként például a trifluor-ecetsav, a trifluor-metán-szulfonsav és a metánszulfonsav jönnek számításba. A lehasítást melegítés közbe az említett savakban körülbelül 50 'C és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen visszafolyatási hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő a kiindulási vegyületek és a reakcióparaméterek milyenségétől függően körülbelül 0,5 órától 12 óráig változhat. Az e) eljárás szerint valamely (IV) általános képletnek megflelő piridazinnak éterhasítás útján (I) általános képletű 3(2H)-piridazinonná való átalakítását a d) eljárásnál említett savak felhasználása útján végezzük. Előnyösen olyan (TV) általános képletnek megfelelő vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R7 metilcsoportot képvisel. A reakciót a kiindulási vegyületek fajtájától és a meglévő reakciókörülményektől függően 5 perctől 6 óráig terjedő idő alatt, körülbelül 50- 120 °C hőmérsékleten, különösen az alkalmazott sav visszafolyatási hőmérsékleten hajtjuk végre. Olyan (I) általános képletű vegyületnek az átalakítását, amelyben Rj hidrogénatomot jelent, az f) eljárás szerint alkilező reagenssel végezzük vizes-alkalikus oldatban, mimellett segédoldószerként alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, ciklusos étereket, így például THF-et, dioxánt, DMF-et vagy DMSO-t alkalmazhatunk. A reakciót körülbelül 20 "C és 120 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-70 'C hőmérséklettartományban vitelezzük ki. A reakcióidő a kiindulási vegyületektől a reakciókörülményektől függően 1 óra és 12 óra között változik, előnyösen 1-4 óra hosszat tart. Az a)-f) eljárás szerint előállított vegyületek feldolgozását szokásos módon végezzük, így a reakcióelegyet bepároljuk, a terméket vízzel kicsapjuk, mégpedig sóként, átkristályosítjuk vagy preparatív oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Ez utóbbi módszernek különösen akkor van jelentősége, ha az a) eljárás szerint azR2 szubsztituens az adott körülmények között lehasítható csoportként viselkedik és ezáltal végtermékként helyzeti izomerek keletkeznek. Az a)-f) eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületek bázisok és szokásos módon szervetlen vagy szerves savakkal gyógyszerészetüeg alkalmazható sóikká alakíthatók. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, így például vízben, acetonban vagy acetonitrílben, alkoholokban, így metanolban, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
