203748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinil-alkil-amino-3[2H]-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 748 B 2 etanolban, hexanolban, dekanolban vagy ilyen alkoholoknak éterekkel, előnyösen dietil-éterrel alkotott elegyeiben, oldunk, az oldathoz hozzáteszünk legalább egyenértéknyi mennyiségű kívánt savat, alaposan összekeverjük vele, és a sóképzés befejezése után a kivált sót szűréssel elkülönítjük vagy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Adott esetben a sókat elkülönítés után átkristályosíthatjuk. Gyógyszerészetüeg alkalmazható sók például a szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval vagy salétromsavval, vagy szerves savakkal, így citromsavval, borkősavval, maleinsawal, fűm ársavval, borostyánkősavval, almasavval, metán-szulfonsawal, aminoszulfonsawal, ecetsavval, benzoesawal és hasonló savakkal, képzett sók. A kiindulási anyagokként alkalmazott piridazinonok ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok, így kapunk 4,5-diklór-3(2H)-piridazinont és 4,5-diklór-2-metü-3(2H)-piridazinont olymódon, hogy mukoklórsavat hidrazinnal vagy metü-hidrazinnal kondenzálunk F. Reichenbacher és K. Drury módszere szerint, amelyet az 1 086 238. számú NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetnek, továbbá 4,5-diklór-2- hidroxi-etü-3(2H)-piridazinont és 4,5-diklór-2-dietüaminoetü-3(2H)-piridazinont, mint analóg vegyületet a 4,5-düdór-2-dimetü-aminoetü-3(2H)-piridazinon mellett, analóg reakcióban R. Schoenbeck és E. Klóimstein által a Monatsh. Chem. 99, 15 (1968) irodalomban megadott módon. A kiindulási anyagokként használt piperazinü-alkü-származékok ismertek vagy az ismert analóg módszerekkel előállíthatók. így 4-arü- és 4-heteroarü-piperazin-származékokat, amelyek 1-es helyzetben ciánalkilcsoportot hordanak, katalitikus hidrogénezéssel a kívánt aminoalkü-piperazin-származékokká redukálhatunk. A felhasználható preparatív módszerek például a következő irodalmi helyeken vannak leírva: Houben-Weyl, .Methoden der organischen Chemie”, Bd. XI, 24-108. oldal és 272-289. oldal, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1957), továbbá a 82 42 679. számú japán, a 3 398 151. számú USA-beli és a 2 261 756. számú francia szabadalmi leírások és a 2 334 009. számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat. A (IV) általános képletnek megfelelő piridazin vegyületeket a 14. példában leírt módon állítjuk elő. A 3,4,6-triklór-piridazint R. H. Mazzoni és P. E. Spoerri szerzők által a J. Am. Chem. Soc. 76, 2201 (1954) irodalomban megadott módon állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetüeg elfogadható sóik in vitro modellkísérleteknél a perifériás alfa-receptorok (alfa t -adrenoreceptorok) kitűnő gátlását mutatják. Ezenkívül számos vizsgált vegyület jó hatással van a központi 5HT-1 A-receptorokra. Az említett farmakológiai tulajdonságaik alapján az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek egymagukban vagy más hatóanyagokkal együtt szokásos galenusi készítmények formájában a magas vérnyomás csökkentésére és szívbetegségek gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények humánbetegek számára készülnek és szokásos módon adhatók be, így például orálisan vagy parenterálisan. A gyógyszerkészítmények előnyösen orálisan adhatók be és a napi adag 0,015-15 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,15-1,5 mg/kg testtömeg. Intravénás beadásnál a napi adag körülbelül 1,5-1500 mcg/kg testtömeg, előnyösen körülbelül 15-20 mcg/kg testtömeg. A kezelőorvos azonban a betegek általános állapotától és a korától, az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagtól, a betegség fajtájától, a gyógyszerformától függően az említett mennyiségeknél nagyobb vagy kisebb adagokat írhat elő. Az (I) általános képletű vegyületeket egymagukban vagy más gyógyszerészetüeg hatásos anyagokkal gyógyszerekké készített formában adhatjuk be. Ezek a gyógyszerkészítmények körülbelül 0,1-99% hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények a hatóanyagok mellett alkalmas közömbös segédanyagokat és/vagy vivőanyagokat vagy hígítószereket tartalmaznak a keverékben, így például gyógyszerészetileg elfogadható oldószereket, zselatint, arabgumit, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolt, vazelint és hasonlókat. A gyógyszerkészítmények szüárd formában, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák és hasonlók alakjában, félszüárd formában, például kenőcsként, vagy folyékony formában, például oldatokként, szuszpenziókként vagy emulziókként létezhetnek. A gyógyszerkészítmények adott esetben sterilizálva lehetnek és segédanyagokat, így tartósító, stabüizáló vagy emulgeáló szereket, sókat az ozmózisos nyomás megváltoztatásához és hasonlókat tartalmazhatnak. Ezekkel az anyagokkal az (I) általános képletű hatóanyagokat, továbbá a fent megadott segédanyagok és/vagy vivőanyagok vagy hígítószerek hozzáadása mellett, kombinációs készítményekké formáljuk. A következő példákban megadott vegyületek főként sóik és/vagy szolvátjaik formájában vannak jelen, mimellett a számmegjelölések a mindenkori sztöchiometrikus viszonyokat jelentik. Az UV-spektrumban az első szám a frekvenciát, a zárójelben lévő szám (második szám) pedig az extinkciót mutatja. Az alkalmazott rövidítések a következők: Op.- olvadáspont %- tömegszázalék S- váll (az UV-spektrumban) Sbl- szublimál 1. példa 2-Metü-5-bróm-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon és 2-metü-4-bróm-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon 3 g (0,0112 mól) 2-metü-4,5-dibróm-3(2H)-pirida-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
