203747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-pirimidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 747 B 2 rész metán-szifonil-kloridot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtó alkalmazásával keverés közben 1 érán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A termőiét kiszűrjük, majd szárítjuk. így 4 tömegrész (63%) mennyiségben a 114,0 *C olvadáspontú 3-(2-klór-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-9-benzi l-4H-pirimido/l ,2-a/pirimidin-4-ont (22. köztitermék) kapjuk. 8. PÉLDA a) Keverés közben 9,2 tömegrész 2. köztitermék és 56,4 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyében egymás után hozzáadunk 8,5 tömegrész 30%-os, metanollal készült nátrium-metilát-oldatot, majd 8,6 tömegrész jód-etánt. Miután a reakcióelegyet 40 ‘C-on 2 órán át kevertük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 50 tömegrész vízzel hígítjuk. Ezután 74,5-74,5 tömegrész kloroformmal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. így 8,5 tömegrész (80,5%) mennyiségben 3-etil-5-(2-hidroxietil)-6-metil-2-(metil-ammo)-4(3H)-pirimidinont (23. köztitermék) kapunk. b) Keverés közben 8,5 tömegrész 23. közti termék és 133 tömegrész kloroform elegyéhez hozzáadunk 16,2 tömegrész tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtó alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután bepároljuk. A kapott maradékot 2 órán át forraljuk és ezután bepároljuk. A kapott maradékot 100 tömegrész vízzel hígítjuk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűtjük, és vízzel felvesszük. Ezután az egészet vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd fél óra elteltével a szilárd anyagot ismét kiszűrjük és kloroformban feloldjuk. Az így kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 3,9 tömegrész (42,4%) mennyiségben 5-(2-klór-etil)-3-etil-6-metil-2-(metil-amino)- 4(3H)-pirimidinont (24. köztitermék) kapunk. Ugyanilyen módon a 2. közitermék átalakítható 5-(2-klór-etil)-6-metil-2-(metil-amino)-3-porpil-4 (3H)-pirimidinonná (25. közti termő:). 9. PÉLDA a) Keverés közben 2-propanon és szárazjég alkotta fürdővel hűtött 35,5 tömegrész 1-propil-aminhoz lassan hozzáadunk 36 tömegrész ecetsavat, a hőmérsékletet -5 *C és 0 'C között tartva. Ezután 80,2 tömegrész mennyiségben az 1. köztiterméket adjuk a keverékhez, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralást végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyet 300 tömegrész vízzel hígítjuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverést végzünk, majd a kivált termőiét kiszűtjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 63,4 tümegrész (75,0%) mennyiségben 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-(propilamino)-4(3H)-pirimidinont (26. köztitermék) kapunk. b) 63,4 tömegrész 26. köztitermék és 376 tömegrész N,N-dimetil-forrnamid elegyéhez keverés közben hozzáadunk 51,0 tömegrész, metanollal készült 30 tömeg%-os nátrium-metilát-oldatot, majd szobahőmérsékleten fél órán át végzett keverést követően 42,6 tömegrész jód-metánt. A keverést 2 órán át folytatjuk, majd a képződött terméket kiszűrjük, vízzel kétszer és acetonitrillel mossuk, végül szárijaik. így 37,6 tömegrész (55,6%) mennyiségben a 240 *C olvadáspontú 5-92-hidroxi-etil)-3,6-dimetil-2-(propil-amino)-4(3H)-pirimidinont (27, köztitermék) kapjuk. c) Keverés közben 36 tömegrész 27. köztitermék és 373 tömegrész triklór-metán elegyéhez lassan hozzáadunk 48,6 tömegrész tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, és ezután bepároljuk. A kapott maradékot 300 tömegrész vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd triklórmetánban oldjuk. Az így kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a kapott maradékot acetontrillel eldörzsöljük. A terméket 0 *C-on kiszűrjük, majd szárítjuk. így 34,8 tömegrész (89,2%) mennyiségben a 150 *C olvadáspontú 5-(2-klóretil)-3,6-dimetil-2-(propil-amino)-4(3H)-pirirnidi nont (28. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon az 1. köztiterméket a következő vegyietekké alíthatjuk át: 5-(2-klór-etil)-2-//(4-fluor-fenil)-metil/-amino/-3 ,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon-monohidroklorid (29. köztitermék); 2-(butil-amino)-5-(2-klór-etil)-3,6-dimetil-4(3H) -pirimidinon, o.p. 115 'C (30. köztitermék) és 5-(2-klór-etil)-2-(etil-amino)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinon, o.p. 160 ‘C (31. köztitermék). Az előzőekben ismertetett módszerekkel a Coll. Czech. Chem. Commun., 32., 1582, (1967) szakirodalmi helyen ismertetett 2-(dimetil-amino)-5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-4(3H)-pirimidinon a következő vegyietekké alakítható át: 5-(2-klór-etil)-2-(imetil-amino)-3,6-dimetil-4 (3H)-pirimidinon (32. köztitermőc); 5-(2-klór-etil)-2-(dimeÍ-amino)-6-mei-3-propi l-4(3H)-pirimidinon (33. köztitermék); és 5-(2-klór-etil)2-(dimetil-amino>3-etil-6-metil-4 (3H)-pirimidinon-monohidroklorid (34. köztitermék). 10. PÉLDA a) 25 tömegrész 4-metoxi-fenetil-amin, 33 tömegrész 1. köztitermék, 6,3 tömegrész ecetsav és 133,2 tömegrész 1,2-etándiol elegyét 150 ‘C-on 4 órán át keverjük, majd hozzáadunk 39 tömegrész 2-propanolt és 9 tömegrész nátrium-hidroxidot. A keverést ezután 15 percen át 0-5 *C-on folytatjuk, majd a keletkezett terméket kiszűrjük, 2-propanollaI mossuk és szárítjuk. így 30 tömegrész (61,8%) mennyiségben a 180 ‘C olvadáspontú 5-(2-hidroxi-etil)-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
