203747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-pirimidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 747 B 2 //2-(4-etoxi-fenil)-etiy-amino/-6-metil-4(3H)-piri midinont (33. köztitennék) kapjuk. b) 30 tömegrész 35. köztitermék, 6,5 tömegrész kálium-hidroxid és 77,1 tömegrész dimetil-szulfoxid elegyét 70 *C-on fél órán át keveijük, majd 10 *C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 16 tömegrész jód-metánt. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük, majd 200 tömegrész vízbe öntjük. 15 percen át tartó keverést követően a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és kloroformban feloldjuk. Az így kapott oldatot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 4- metil-2-pentanonból kristályosítjuk -10 *C-on. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 23 tömegrész (72,5%) mennyiségben a 210 'C olvadáspontú 5- (2-hidroxi-etil)-2//2-(4-metoxi-fenil)-etil/-ami no/-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinont (36. köztitermék) kapjuk. c) Keverés közben 21 tömegrész 36. köztitermék és 373 tömegrész kloroform elegyéhez cseppenként hozzáadunk 40,5 tömegrész tionil-kloridot, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forralást végzünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrilben 40 *C-on keverjük. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 21 tömegrész (85,6%) mennyiségben a 185 °C olvadáspontú 5-(2-klór-etil)-2-//2-(4-metil-fenil)-etiV-amino/-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinonmonohidrokloridot (37. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állítható elő az 5-(2-klór-etil)-3,6-dimetil-2-/(2-piridinil-metil)-amino/-4(3H)-pirimidi non-dihidroklorid (38. Köztitermék) is. 11. PÉLDA a) 80 tömegrész 1. köztitermék, 23 tömegrész metilhidrazin és 372 tömegrész 2-etoxi-etanol-keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 7 órán át, majd szobahőmérsékleten 8 órán át keveijük, ezután 0 *C-ra lehűtjük, és a képződött terméket kiszűrjük. Az utóbbit acetonitrillel kétszer mossuk, majd szárítjuk. így 65 tömegrész (82,0%) mennyiségben a 180 *C olvadáspontú 5-(2- hidroxi-etil)-6-metil-2-(l-metil-hidrazino)-4(3H) -pirimidinont (39. köztitermék) kapjuk. b) Keverés közben 63,4 tömegrész 39. köztitermék, 38,2 tömegrész nátrium-karbonát és 470 tömegrész NJí-dimetil-formamid 40 *C-on tartott elegyéhez lassan hozzáadunk 33,3 tömegrész 1-klór-propán- 2-ont, majd az így kapott elegyet 110 *C-on 4 órán át és ezután szobahőmérsékleten 8 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet szüljük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük, acetonitrillel kétszer mossuk és szárítjuk. így 38 tömegrész (50,3%) mennyiségben a 140 *C olvadáspontú 1,4- dihidro-7-(2-hidroxi-etil)-1,3,8-trimetil-6H-piri mido/2,l-c//l,2,4/-triazin-6-ont (40. Köztitermék) kapjuk. c) 2,35 tömegrész 40. köztitermék és 74,5 tömegrész trildőr-metán elegyéhez keverés közben hozzáadunk 4,9 tömegrész tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután bepároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2,5 tömegrész (98,1%) mennyiségben a 180 *C olvadáspontú 7-(2- ldór-etil)-l,4-dihidro-l,3,8-trimetil-6H-pirimido /2,1 -c//l J2,4/triazin-6-ont (41. köztitermék) kapjuk. 12. PÉLDA a) Keverés közben 9,9 tömegrész 39. köztitermék, 7,41 tömegrész trietoxi-metán és 94 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk 3 csepp hangyasavat, majd az így kapott elegyet 100 'C-on 1 éjszakán át és ezután 140 *C-on 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 6,8 tömegrész (65,3%) mennyiségben a 215 ‘C olvadáspontú 6-(2-hidioxi-etil)-1,7-dimetil-1,2,4-triazolo/4,3-a /pirimidin-5(lH)-ont (42. köztitermék) kapjuk. b) Keverés közben 22,9 tömegrész 42. köztitermék és 596 tömegrész kloroform elegyéhez egyszerre hozzáadunk 32,4 tömegrész tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, és ezután bepároljuk. A maradékot acetonitrilben eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük 0 *C-on, és szárítjuk. így 5,7 tömegrész (99,8%) mennyiségben a 260 *C olvadáspontú 6-(2-klór-etil)-l,7-dimetil-l,2,4-triazolo=4,3-a/pirim idin-5( 1 H)-on-monohidrokloridot (43. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 140 ’C olvadáspontú 6-(2-klór-etil) 1,3,7-trimetil-1,2,4-triazolo/4,3-a/piri midin-5(lH)-on (44. köztitermék) is. 13. PÉLDA a) 74,7 tömegrész 1 -acetil-4-(4-fluor-benzoil)-piperidin, 46,5 tömegrész 1,2-etándiol, 3 tömegrész 4- metil-benzol-szulfonsav és 810 tömegrész benzolkeverékét 108 *C-on vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 108 órán át forraljuk, majd lehűtjük és ezt követően egymás után 250 tömegrész vízzel, 22,5 tömegrész vizes ammónium-hidroxid-oldattal és végül 250 tömegrész vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és aceton 50:50 térfogatarányú elegyét használva. A célterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, amikor 50 tömegrész (56,8%) mennyiségben 1-acetil-4-/2-(4-fluor-fenil)-1,3 -dioxoIán-2-il/piperidint (45. köztitermék) kapunk. b) 5 tömegrész 45. köztitermék és 100 tömegrész 10%os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük; és kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
