203747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-pirimidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 747 B 2 köztitermék) kapunk. A 2. példa b) részében ismertetett módon a 12. köztitermék 2-amino-5-(2-klór-etil)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinon-monohidrokloriddá (13. köztitermék) alakítható. Hasonló módon állítható elő a 2-amino-5-(2-klóretil)-3-etil-6-metil-4(3H)-pirimidinon-monohidrokl orid (14. köztitermék) és a 2-amino-5-(2-klór-etil)-6- metil-3-propil-4(3H)-pirimidinon-monohidroklorid (15. köztitermék) is. 5. PÉLDA a) 200 tömegrész 2-amino-5-(2-hidroxi-etil)-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon, 210 tömegrész ecetsav és 1350 tömegrész ecetsavanhidrid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 5 órán át keverjük, majd lehűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék megszilárdul etil-acetát és diizopropil-éter 1:1 térfogatarányú elegyében végzett keverés közben. A szilárd terméket kiszűrjük (a szűrletet félretesszük), diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, amikor első frakcióként 134 tömegrész (45,9%) mennyiségben 2-(acetil-amino)l,4-dimetil-6-oxo-5-pirimidin-etanol-acetátot (észter) kapunk. A félretett szűrletet -10 'C-ra lehűtjük, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így második frakcióként 156 tömegrész (53,4%) 2-(acetil-amino)-1,4-dimetil-6-oxo-5-pirimidin-etanol-acetátot (észter) kapunk. Az összhozam a 16. köztiterméknek tekintett észterből 190 tömegrész (99,3%). b) 19,8 tömegrész 50 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót kétszer szuszpendálunk 64-64 tömegrész petroléterben, az oldószert mindkétszer dekantálva. Ezután nitrogén-atmoszférában 94 tömegrész N,N-dimetil-fonnamiddal készítünk diszperziót a nátrium-hidridből, majd az így kapott szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadjuk 88,2 tömegrész 16, köztitermék és 282 tömegrész NJí-dimetil-formamid keverékét, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 15 'C alatt tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten cseppenként 57 tömegrész jód-metánt adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 50 'C-on 10 percen át keverjük, majd 10 *C-ra lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot felvesszük 300 tömegrész víz és 63,5 tömegrész sósav elegyével, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk keverés közbe. EZt követően bepárlást végzünk, majd a kapott maradékot 300 tömegrész vízzel felvesszük, és a kapott vizes oldathoz vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, 40 tömegrész acetotmillel mossuk és szárítjuk. így 35,7 tömegrész (54,8%) mennyiségben 5-(2-hidroxietil)-3,6-dimetil-2-(metil-amino)-4(3H)-pirimidi nont (17. köztitermék) kapunk. A 2. példa b) lépésében ismertetett módon a 17. köztitermék 5-(2-klór-etil)-3,6-dimetil-2-(metil-amino)-4(3H)-pirimidinon-monohidrokloriddá (18. köztitermék) alakítható. 6. PÉLDA 80 tömegrész l-metil-lH-imidazol-2-amin-monohidroklorid-monohidrát 600 tömegrész foszforil-kloriddal készítül keverékét forraljuk, majd lehűtjük és a foszforil-kloridot dekantáljuk. A szilárd maradékot gőzfürdőn melegítjük, és eközben 49 tömegrész metilbenzolt adunk hozzá. 30 percen át tartó keverést követően 20 perc leforgása alatt 78 tömegrész 3-acetil-4,5- dihidro-2(3H)-furanont adagolunk. Az adagolás befejezése után a keverést 18 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük 200 tömegrész víz óvatos adagolás útján. Ezután a reakcióelegyhez annyi vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, hogy a pH értéke 8- ra álljon be. A kicsapódott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, végül diklór-metán, metanol és dietil-éter elegyéből kétszer kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 90.2 tömegrész (76,2%) mennyiségben a 198,2 °C olvadáspontú 6-(2-klór-etil)-l,7-dimetil-lH,5H-imidazo/l,2- a/pirimidin-5-ont (19. köztitermék) kapjuk. 7. PÉLDA a) Keverés közben 55 tömegrész 8. köztitermék, 44,5 tömegrész nátrium-karbonát és 135 tömegrész NJ4-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk 33,5 tömegrész l-bróm-3-klór-propánt, majd a keverést 80-90 ”C-on 1 éjszakán át folytatjuk. Lehűtése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A célvegyületet tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot metil-benzol és diizopropil-éter elegyéből kristályosíjtuk. A terméket kiszűijük, majd szárítjuk, így 28 tömegrész (44%) mennyiségbven a 150 “C olvadáspontú 6,7,8,9-tetrahidro-3-(2-hidroxi-etil)- 2-metil-9-benzil-4H-pirimido/l,2-a/pirimidin-4- ont (20. köztitermék) kapjuk. b) 10 tömegrész 20. köztitermék és 150 tömegrész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 5 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A célvegyületet tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,8 tömegrész (50%) mennyiségben a 223,3 °C olvadáspontú 3-(2-bróm-etü)- 6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirimido/l,2-a/piri midin-4-on-monohidrobromidot (21. köztitermék) kapjuk. c) Keverés közben 5 tömegrész 20. köztitermék, 2,2 tömegrész trietil-amin és 75 tömegrész triklór-metán elegyéhez cseppenként hozzáadunk 2,3 tömeg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
