203747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-pirimidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
át. Ezt követően a reakcióelegyet 10 *C-ra hűtjük, majd az egészet beleöntjük 2000 tömegrész jeges vízbe. Az így kapott vizes elegyhez 100 tömegrész vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd 30 perc elteltével a kapott szilárd terméket kiszűrjük, 200-200 tömegrész vízzel kétszer, majd 80-80 tömegrész acetonitrillel ugyancsak kétszer mossuk és szárítjuk. így 108,5 tömegrész (74,0%) mennyiségben 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-(metil-amino)- 4(3H)-pirimidinont (2. köztitermék) kapunk. c) Keverés közben 50,7 tömegrész 2. köztitermék, 31,8 tömegiész nátrium-karbonát és 376 tömegrész NJN-dimetil-formamid elegyéhez egyszerre hozzáadunk 27,75 tömegrész l-klór-2-propanont, majd az így kapott reakcióelegyet először 100 *C-on 2 órán át, majd ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékhoz 160 tömegrész acetontrilt adunk. Az így kapott elegyet 0 *C-ra lehűtjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 32 tömegrész (48,5%) mennyiségben 5-(2-hidroxi-ctil)-6-metil-2-(metil-amino)-3-(2-o xo-propil)-4(3H)-pirimidinont (3. köztitermék) kapunk. d) 38,3 tömegrész 3. köztitermék és 250 tömegrész, hidrogén-bromiddal telített ecetsav alkotta oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 éjszakán át forralunk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékhoz 375 tömegrész 48 tűmeg%os vizes hidrogén-bromid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A kapott maradékhoz 400 tömegiész vizet és 100 tömegrész vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük, 40 tömegiész hideg etanollal mossuk, és szárítjuk. így 34 tömegrész (74,8%) mennyiségben a 125 *C olvadáspontú 6-(2- bróm-etil)-1,2,7-trimetil-1 H,5H-imidazo/l ,2-a/pi rimidin-5-ont (4. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 150 *C olvadáspontú 6-(2-bróm-etil)-1,7-dimetü-2-fenil-imidazo/l ,2-a/pi rimidin-5(lH)-on (5. köztitermék). 2. PÉLDA a) Keverés közben 64 tömegrész 2. köztitermék, 80,6 tömegrész nátrium-karbonát és 329 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk 54,5 tömegiész l-bróm-2-klór-etánt, majd az így kapott reakcióelegyet 100 *C-on 20 órán át melegítjük. Lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 450 tömegrész triklőr-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot 50-50 tömegrész vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 15,2 tömegrész (20,8%) mennyiségben 2,3-dihidro-6-(2-hidroxi-etil)-1,7-dimetil-1 H,5H-imidazo/l ,2-a/pirimidin-5-ont (6. köztitermék) kapunk maradékként. b) 15,2 tömegrész 6. köztitermék, 32,4 tömegrész tionil-klorid és 300 tömegrész triklór-mctán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 2 1 HU órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékhoz 40 tömegiész acetonitrilt adunk. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 13,2 tömegrész (69,5%) mennyiségben a 220 *C olvadásponté 6-(2-klór-etü)-23-dihidro-l,7-dimetil-lH,5H-imidazo/l,2-a/pirimidin-5-on-monohid rokloridot (7. köztitermék) kapunk. 3. PÉLDA a) 43 tömegrész benzil-amin és 77 tömegrész 1. köztitermék keverékét olajfürdőben 150-160 *C-on 5 órán át keverjük, majd lehűtjük, és a kicsapódott terméket vízben keverjük. A terméket ezután kiszűrjük, vízzel kétszer mossuk és etanolból kirstályosítjuk. így 78 tömegrész (79%) mennyiségben a 187,3 *C olvadáspontú 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil- 2-(benzil-amino)-4(3H)-pirimidinont (8. köztitermék) kapjuk. b) 137 tömegrész 8. köztitermék 564 tömegiész jódmetánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 90 tömegrész N,N-dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük és ezután hozzáadunk 71 tömegrész 30 tömcg%-os vizes nátriummetilát-oldatot, amikor exoterm reakció megy végbe, és a hőmérséklet 22 'C-ról 40 *C-ra nő. Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz 1000 tömegrész vizet adunk. A szilárd terméket kiszűrjük, majd kétszer kristályosítjuk, először 80 tömegrész acctonitrilből, másodszor 640 tömegrész acetonitrilből. 0 "C-ra való lehűtés után a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 81,4 tömegiész (59,6%) mennyiségben 5-(2-hidroxi-etil)-3,6-dimctil-2-(benzil-amino)-4(3H)-pirimidinont (9. köztitermék) kapunk. Az L példa c) és d) lépéseiben ismertetett módon a 8. köztitennék 6-(2-bróm-etil)-2,7-dimetil-l-benzilimida2;o/l,2-a/pirimidin-5-(lH)-on-monohidrobrom iddá (10. köztitermék) alakítható. A 2. példa b) részében ismertetett módon a9. köztitermék 5-(2-klór-etil)-3,6-dimetil-2-(benzil-amino)- 4(3H)-pirimidinon-monohidrokloriddá (11. köztitermék) alakítható. 4. PÉLDA Keverés közben 67,7 tömegiész 2-amino-5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-4(3H)-pirimidinon és 800 tömegrész etanol elegyéhez hozzáadunk 80 tömegiész 30 tömeg%-os vizes nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk, és forralás közben cseppenként hozzáadunk 62,5 tömegrész jód-metánt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át tovább forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben, majd bepároljuk, és a maradékot 400 tömegiész vízben szuszpenzáljuki A kicsapódott terméket kiszűrjük, 40 tömegrész etanollal mossuk és szárítjuk. így 58,3 tömegiész (79,6%) mennyiségben 2-amino-5-(2- hidroxi-etil)-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinont (12. 747 B 2 203 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
