203747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-pirimidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 747 B 2 tömegveszteséget elősegíteni, ami hasznos lehet elhízás esetében, végül segítenek az elvonási tünetek enyhítésére olyan személyeknél, akik szenvedélybetegséggek küzdenek, így például alkohol, dohányt, kokaint, ópiumféleségeket, ópiumot vagy amfetamin-származékokat szednek, illetve ezekkel az anyagokkal visszaélnek. Az említett értékes farmakológiai tulajdonságaikra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket különböző gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása során az adott hatóanyagok hatásos mennyiségét - szabad bázis vagy savaddíciós só formájában - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal bensőségesen összekeverjük, majd az így kapott keveréket a beadás kívánt módjától függően különböző típusú gyógyászati készítményekké alakítjuk az e célra jól ismert módszerekkel. Ezek a gyógyászati készítmények célszerűen egységdózisok, amelyek alkalmasak előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális beadásra. Például orális beadásra alkalmas készítmények előállításánál bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, így például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat hasznosíthatunk a cseppfolyós készítmények, így péládul szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok készítéséhez, míg a szilárd halmazállapotú készítményekhez szilárd hordozókat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat hasznosítunk, például porok, pilulák, kapszulák és tabletták gyártása esetén. Minthogy könnyen beadhatók, a tabletták és kapszulák jelentik a leginkább előnyös, orális beadásra használt dózisegységet, mely készítmények esetében értelemszerűen szilárd hordozó- és segédanyagokat használunk. Pareterális beadásra alkalmas készítmények esetén a hordozóanyag rendszerint steril víz, legalábbis túlnyomórészt, bár más komponensek, így például az oldhatóságot segítő komponensek is hasznosíthatók. Injektálható oldatok állíthatók elő például úgy, hogy hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy só- és glükózoldat elegyét használjuk. Injektálható szuszpenziók állíthatók elő például úgy, hogy megfelelő folyékony hordozóanyagokat és szuszpendálószereket hasznosítunk. A perkután beadásra alkalmas készítményeknél a hordozóanyag adott esetben tartalmazhat penetrációt fokozó anyagot és/vagy megfelelő nedvesítőszert, adott esetben más, kisebb arányban alkalmazott adalékanyagokkal kombinációban, azonban arra ügyelnünk kell, hogy az alkalmazott adalékanyagok a bőrre ne fejtsenek ki káros hatást. Az adalékanyagokat az ilyen készítmények esetén egyébként úgy választjuk meg, hogy azok elősegítsék a bőrre történő kijuttatást és/vagy egyéb módon fejtsenek ki kedvező hatást Ezeket a készítményeket különböző módon alkalmazhatjuk, például transzdermális tapaszként vagy helyileg kijuttatott kenőcsként. A megfelelő szabad bázisokhoz képest megnövelt vízoldhatóságukra tekintettel az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói szakember számára érthető módon előnyösebben vizes készítmények előállítása esetén. Különösen előnyös a fentiekben ismertetett gyógyászati készítményeket olyan dózisegységek formájában előállítani, amelyek egyrészt könnyen beadhatók, másrészt biztosítják a bejuttatott hatóanyagmennyiség uniformitását. Dózisegység alatt olyan, fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaz, és ezt az előre meghatározott mennyiséget annak alapján számítjuk ki, hogy a kívánt terápiás hatás a konkrét esetben használt gyógyszergyártási hordozó- és egyéb segédanyagokkal együtt biztosítva legyen. Az ilyen dózisegységekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a bevonatos vagy osztott tablettákat), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyázott készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, valamint a teáskanállal vagy evőkanállal beadható készítményeket, illetve több ilyen dózisegységből készített nagyobb méretű csomagolásokat. Figyelembe véve, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók a neurotranszmitterek felszabadulásával kapcsolatos betegségek kezelésére, szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek olyan gyógyászati készítményekké alakíthatók, amelyek alkalmasak az említett betegségek, elsősorban alvási rendellenességek vagy pszichotikus megbetegedések kezelésére. Az ilyen kezelések során a konkrét esetben alkalmazott dózist a szakorvos állapítja meg számos tényezőt figyelembe véve, általában azonban a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket a hatóanyag mennyiségére vonatkoztatva naponta 0,01-4 mg/testtömegkg, előnyösen 0,04-2 mg/testtömegkg mennyiségben adhatjuk be. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A. Köztitermékek előállítása 1. PÉLDA a) Keverés közben 90 tömegrész 5-(2-hidroxi-etil)-2- merkapto-6-metil-4(3H)-pirimidinon 320 tömegrész metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 90 tömegrész 30 tömeg%-os vizes nálriummetilát-oldatot. 20 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez 72 tömegrész jód-metánt adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 3 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. A kivált terméket kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. így 78 tömegrész (78%) mennyiségben 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-(metil-tio)-4(3H)-piri midinont (1. köztitermék) kapunk. b) 160 tömegrész 1. köztitermék és 700 tömegrész metil-amin-monoacetát keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd 50 *C-ra lehűtjük és 1 órán át nitrogéngázt buborékoltatunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
