203747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-pirimidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 747 B 2 A találmány eljárás új 2-amino-pirimidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 4 452 799,4 524 206 és 4 590 1% számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban számos olyan 3-piperazinil-l,2-benzizoxazol-származékot és -1,2-benzizotiazol-szánnazékot ismertetnek, amelyeknek pszichotróp, nyugtató és fájdalomcsillapító hatásuk van. A 196 132 számú európai közrebocsátási iratból, illetve a J. Med. Chem., 28 761-769 (1985) szakirodalmi helyről antipszichotikus hatású 3-piperidinil-1,2-benzizoxazol-származékok és -1,2-benzotiazol-származékok ismeretesek, míg a 135 781 számú európai közrebocsátási iratban számos olyan 3-piperidinil-indazol-származékot ismertetnek, amelyeknek antipszichotikus és fájdalomcsillapító hatásuk van. Más szerkezetileg rokon piperidinil-származékokat írnak le a 4 335 127 és 4 485 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. A következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületek a fentiekben említett ismert vegyületektől abban különböznek, hogy kivétel nélkül 2- amino-pirimidinon-részt tartalmazó és számos közülük antihisztamin hatású. Felismertük, hogy az új (I) általános képlett! 2-amino-pirimidinon-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes gyógyhatásúak. Az (I) általános képletben R1 jelentése (a-1), (a-2), (a-3) vagy (a-4), általános képletű csoport, R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, B jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR8 általános képletű csoport, és az utóbbiban R8 jelentése hidrogénatom vagy fenil-(l—4 szénatomos tartalmaző)alkilcsoport, X jelentése CH-csoport, ha R1 jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, X jelentése szénatom, ha R1 jelentése (a-4) általános képletű csoport, vagy X nitrogénatomot is jelenthet, ha R1 jelentése (a-2) általános képletű csoport, Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fend- vagy piridil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és a fenilcsoport adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoparttal egyszeresen helyettesített lehet, Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkii-amino-kaibonil-, fenil-amino-karbonil, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil- vagy benzoilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R5 és R6 együtt (bl-), (b-2), (b-3), (b-5) vagy (b-6) képletű kétvegyértékű csoport, és ezeknek a csoportoknak egy hidrogénatomja adott esetben egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy a (b-3) képletű csoport egy hidrogénatomja adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített lehet.' Az R4, R5, R6 és/vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek tautomer formáikban is lehetnek. Visszatérve a fenti helyettesítő-jelentésekre, „halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. Az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogén-csoportokat, így például metil-, etil-, 1- metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propilvagy butilcsoportot értünk. Az „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyrészt a fentiekben említett, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, másrészt 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó magasabb honológjaikat értjük. Az „1-6 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoport” kifejezés alatt kétvegyértékű, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportokat, így például az 1,1-etén-diil-, 1,3-propándiil-, 1,4-bután-diil-, 1,5-pentán-diil- vagy 1,6-hexándiilcsoportot és ezeknek elágazó izomeijeit értjük. A gyógyászatiig elfogadható savaddícs sók az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható, nem mérgező savaddíciós sói. Ezek úgy állíthatók elő, hogy a szabad bázisos formát egy alkalmas savval, így szervetlen savakkal, például hidrogén-halogénekkel (így például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy pedig szerves savakkal, így például ecetsavval, propionsawal, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-ptopionsavval, 2-oxo-propionsawal, etán-dikarbonsawal, propán-dikarbonsavval, bután-dikarbonsavval, 2-hidroxi-bután-dikafbonsavval, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavval, 2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarbonsawal, metán-szulfonsawal, etán-szulfonsavval, benzol-szulfonsawal, 4-metil-benzol-szulfonsavval, ciklohexán-szulfaminsavval, 2-hidroxi-benzoesavval vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesawal kezeljük. Természetesen egy ilyen savaddíciós sóból egy bázissal végzett kezeléssel a megfelelő szabad bázist felszabadíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek fogalomkörébe értjük azokat a hidrátokat és szolvátokat is, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képeznek. Az ilyen formákra példaképpen megemlíthetük a hidrátokat és az alkoholátokat. Az (I) általános képletből szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek több aszimmetrikus szénatomos tartalmaznak. Ezen királis centrumok mindegyike az R és S sztereokémiái jelölésekkel azonosítható; az R és S jelöléseket a Pure Appl. Chem., 45., 11-30., (1976) szakirodalmi helyen említett szabályok szerint használjuk. A diasztereomereket szeparálhatjuk fizikai elválasztási módszerekkel, így például szelektív kris-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
