203747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-pirimidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 747 B 2 tályosítással vagy különböző kromatográfiás módszernek, azaz például ellenáramú megosztással vagy folyadék kromatografálással, míg az enantiomereket elválaszthatjuk egymástól a szakirodalomból jól ismert rezolválási módszerekkel, így például optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sóik szelektív kristályosítása útján. A szteieokémiailag tiszta izomerfonnák előállíthatók a megfelelő kiindulási anyagok sztereokémiáikig tiszta izomer formáiból, feltéve, hogy a reakciók sztereospecifikusan mennek végbe. Ha egy meghatározott sztereoizomerre van szükség, akkor előnyösen úgy járunk el, hogy az adott vegyületeket sztereoszelektív előállítási módszerekkel szintetizáljuk. Ezek a módszerek célszerűen tiszta enantiomereket hasznosítanak mint kiindulási anyagokat. Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formáit is az (I) általnos képletű vegyületek körébe tartozóknak tekintjük. Az (I) általános képletű vegyületek egyik alcsoportját alkotját azok, amelyek képletében R1 jelentése (a- 4) általános képletű csoport és X jelentése szénatom. Az ebbe az első alcsoportba tartozó vegyületek közül külön megemlítjük azokat, amelyek (I) általános képletében Alk jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkándiil csoport, és/vagy R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és/vagy R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoporttal adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és/vagy R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amino-karbonil-, feni] -amino-karbonil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil- vagy benzoilcsoport, és/vagy R6 jelentése 1- 6 szénatomot tartalmazó aOdlcsoport, vagy R5 és R6 együtt a (b-l)-(b-6) képletű kétvegyértékű csoportok valamelyikét alkotják, és ezeknél a csoportoknál egy hidrogénatomot egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport helyettesíthet, vagy a (b-3) képletű csoportnál egy hidrogénatomot egy fenilcsoport helyettesítheti, és/vagy R'jelentése halogénatom. Ezek közül a vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében R3 jelentése metilcsoport, és=vagy R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenil-metilcsoport, és/vagy R5 jelentése hidrogénatom vagy 1- 4 szénatomot tartalmazó alkil-, metil-amino-karbonil-, fenil-amino-kafbonil-, acetil- vagy benzoilcsoport, és/vagy R6 jelentére 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R5 és R6 együtt (b-1), (b-2), (b-3), (b-5) vagy (b-6) keletű kétvegyértékű csoportot alkot, és a (b-3), (b-5) és (b-6) képletű csoportok valamelyikének egyik hidrogénatomját metilcsoport helyettesítheti, vagy a (b-3) képletű csoport valamelyik hidrogénatomját fenilcsoport helyettesítheti, és/vagy R7 jelentése fluoratom. Az (I) általános képletű vegyületek első alcsoportjába tartozó leginkább értékes vegyület az 5-/2-/4- bisz(4-fluor-fenil)-metilén/-l-piperidinil/-etil/-3,6-d imetil-2-(metil-amino)4(3H)-pirimidinon és gyógyászatiig elfogadható savaddlciós sói. Az (I) általános képletű vegyületek egy második alcsoportját alkotják azok, amelyeknél R1 jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, X jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom, az utóbbi abban az esetben, ha R1 jelentése (a-2) általános képletű csoport. Az ebbe a második alcsoportba tartozó vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknél Alk jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkándiil-csoport, és/vagy R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és/vagy R4 jelentése hidrogénatom, fenil- vagy piridilcsoporttal adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és/vagy R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészben 1-6 széntomot tartalmazó alkil-karbonilvagy benzoilcsoport, és/vagy R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R5 ésR6 együtt a (b-1) - (b-6) képletű kétvegyértékű csoportok valamelyikét alkotják, és ezeknél a csoportoknál az egyik hidrogénatom 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy a (b-3) képletű csoport egyik hidrogénatomja fenilcsoporttal lehet helyettesítve, és/vagy R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom. Ezek közül az előnyös vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében R3 jelentése metilcsoport, és/vagy R4 jelentése hidrogéantom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenilmetil- vagy piridil-metilcsoport, és/vagy Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, metil-amino-karbonil-, fenil-amino-karbonil-, acetil vagy benzoilcsoport, és/vagy R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R5 ésR6 együtt a (b-1), (b-2), (b3-), (b-5) vagy (b-6) képletű kétvegyértékű csoportok valamelyikét alkotják, és a (b-3), (b-5) és (b-6) képletű csoportok egyik hidrogénatomja rnetücsoporttal helyettesített lehet, vagy a (b-3) keletű csoportnál az egyik hidrogénatom fenilcsoporttal lehet helyettesítve, és/vagy R7 jelentére hidrogén-, vagy fluoratom. Egy célvegyületek és közti termékek szerkezeti azonosításának egyszerűsítése céljából a következők ismertetésre kerülő előállítási eljárásoknál azt a 2-ami no-pirimidinon-alkil-molekularészt, amelynél R3,R4, R5, R6 és Alk jelentére az (I) általános képletnél megadott, az L szimbólummal fogjuk jelölni. Ezt a szimbólumot a bejelentéshez tartozó képletrajzokon ábráoljuk ((L) általános képletű csoport). Az (I) általános képletű vegyületek általában előállíthatók úgy, hogy valamely (III) általános képletű piperidin-származékot (X jelentése CH-csoport vagy szénatom) vagy piperazin-származékot (X jelentére nitrogénatom) valamely (II) általános képletű alkilezószerrel - a képletben W jelöltére reakcióképes kilépőcsoport, így halogénatom, például kiőr- vagy brómatom, vagy szulfonil-oxicsoport, így például metánszulfonil-oxi- vagy 4-metil-benzol-szulfonil-oxicsoport - N-alkilezünk az A. reakcióvázlatban bemutatott módon. Az N-alkilezést egyszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy a reakciópartnereket összekeverjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
