203744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofén-2-ecetsav előállítására
1 HU 203 744 B 2 A találmány tárgya új eljárás tiofén-2-ecetsav előállítására. A tiofén-2-ecetsav ismert vegyület és több félszintetikus antibiotikum szintézisének egyik kiinduló anyaga. Fontossága miatt számos eljárást dolgoztak ki előállítására. A 2 533 084 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint tiofénből klórmetüezéssel, majd alkálicianiddal tiofén-2-acetonitril nyerhető, és ennek hidrolízise tiofén-2-ecetsavhoz vezet. A módszer hátránya, hogy a melléktermék bisz-2- klórmetil-tiofén rákkeltő hatású, továbbá a közti termék 2-klórmetil-tiofén könnyfakasztó tulajdonságú, bomlékony anyag, mely még hidegen tárolás alatt is robbanékony vegyületté alakul (Nenryo Oyobi Nenso 45. kötet 11. szám 1015-1020 oldal). Más eljárás szerint (Org. Synth. 31.kötet 108. old.) tiofénből dimetilformamid és foszforoxiklorid segítségével tiofén-2-aldehid állítható elő. Ebből a 837 804 számú belga szabadalmi leírás szerint formaldehid-dimetil-merkaptán-S-oxid segítségével bázis jelenlétében 1 -metil-szulf inü-1 -metiltio-2-(tienil-2)-etilén nyerhető, amelyet csökkentett nyomáson desztillációval tisztítanak és alkoholos sósavgázzal kezelnek. Az így előállított tiofén-2-ecetsav-észterből hidrolizálás után kapják a tiofén-2-ecetsavat. A 7 700 678 számú francia szabadalmi leírás szerint tiofént etü-oxalilkloriddal reagál tatnak titántetraklorid jelenlétében tiofén-2-oxálsav-etüészterré, amelyet csökkentett nyomáson desztillációval tisztítanak, majd hidrazinnal kezelnek, végül hidrolízisnek vetik alá és a keletkezett tiofén-2-ecetsavat heptánból kristályosítják. A 2 817 132 számú NSZK közrebocsátási irat szerint 2-acetü-tiofénből butüamin és hangyasav segítségével 1-tienü-l-butil-imino-etilént állítanak elő, amelyet kénnel és piridinnel reagáltatnak. Az így előállított tiofén-2-tioecetsav-amidot káliiunhidroxidos nheptanollal kezelik, majd többszöri extrakció és átkristályosítás után tiofén-2-ecetsavat kapnak. A kihozatal 2-acetü-tiofénre számítva alacsony, mintegy 15,8%. Az ismertetett módszerek közös hátrányai a felhasználásra kerülő anyagok magas ára, a hosszadalmas szintézisút, illetve a különleges berendezéseket igénylő műveletek, vagy az alacsony hozamok. Célul tűztük ki olyan új eljárás kidolgozását, amely lehtővé teszi a tiofén-2-ecetsavnak olcsó, megbízható, magas hozamú, egyszerű berendezésekben megvalósítható előállítását. Találmányunk alapja az a meglepő felismerés, hogy a 2-acetü-tiofén oxidálószerrel tiofén-2-glioxilsawá oxidálható, amely hidrazinos kezeléssel tiofén-2-ecetsawá redukálódik. Eljárásunk fontos része az a felismerés, hogy a tiofén-2-glioxüsavat nem szükséges szilárd formában kinyerni, az a reakcióelegyben feldolgozható, így az elkülönítéssel járó bomlás elkerülhető, ami a kitermelés lényeges javulását eredményezi. Eljárásunk kiindulási anyaga a 2-acetü-tiofén, amely ismert vegyület és előállítását a 2,458,514 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Eljárásunk szerint a 2-acetü-tiofént vizes közegben oxidáljuk salétromsavval, amelyet in situ állítunk elő egy sav, mint például sósav vagy kénsav és alkálifémnitrit, előnyösen nátriumnitrit reagálta tásával. Megfelelő körülmények között végezve az oxidációt a reakcióelegy a vártnál nagyobb arányban tartalmaz tiofén-2-glioxilsavat és cak kisebb mennyiségben tiofén-2-karbonsavat. A tiofén-2-glioxilsav képződését oxisavak, például foszforsav, katalizálják. A tiofén-2- karbonsav a reakcióelegyből eltávolítható oly módon, hogy a reakcióelegy kémhatását pH = 3-ra állítjuk és a kivált csapadékot szerves oldószerrel, előnyösen halogénezett szénhidrogénnel, például diklórmetánnal extraháljuk. A szerves f ázisból az oldószer eltávolítása után a tiofén-2-karbonsav kinyerhető. Az oxidációt követően a tiofén-2-glioxilsavat tartalmazó vizes oldat kémhatását bázikusra állítjuk, előnyösen szilárd nátriumhidroxid adagolással, majd hidrazinhidrátot adagolunk hozzá és a kapott reakcióelegyet forrásig melegítjük. A reakció néhány óra alatt lejátszódik, és az oldatban tiofén-2-ecetsav mutatható ki. Magasabb hozammal és kevesebb melléktermékkel kapunk tiofén-2-ecetsavat, ha a tiofén-2- glioxüsavat tartalmazó vizes oldat kémhatását erősen savasra állítjuk és a tiofén-2-glioxilsavat szerves oldószerrel, előnyösen észterekkel, például etüacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot ugyancsak a benne levő tiofén-2-glioxilsav szilárd formában történő kinyerése nélkül dolgozzuk fel. Először lúgos vízzel extraháljuk, előnyösen nátriumhidroxid vizes oldatával, majd az extraktum vizes fázisát hidrazinhidráttal forraljuk. A reakció lejátszódása az általunk kidolgozott vékonyrétegkromatográfiás módszerrel jól nyomonkövetkető. A tiofén-2-ecetsavat tartalmazó vizes oldatból savanyítással, majd szerves oldószeres, előnyösen halogénezett szénhidrogénes, például diklórmetános extrahálással nyerhető ki a termék. A savanyítást 30 °C alatti, előnyösen 5-10 °C hőmérsékleten célszerű végezni, mivel magasabb hőmérsékleten dekarboxüeződési reakció játszódik le, amely a termék mennyiségének csökkenéséhez vezet. A szerves fázisból a tiofén-2-ecetsav petroléteres kicsapással vagy bepárlással különíthető el. A nyers termék szükség esetén átkristályosítással tovább tisztítható. Az átkristályosításhoz szerves oldószerek, vagy víz egyaránt megfelelnek, azonban a tiofén-2- ecetsav jó vízoldhatósága miatt az utóbbi esetben megfelelő anyalúg feldolgozási, vagy anyalúg visszaforgatási módszert kell alkalmazni. Az általunk kidolgozott eljárást nem írták le, így nem része a technika állásának tehát új. Eljárásunk előnyösebb az eddig ismerteknél, mivel alkalmazásához olcsó, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok szükségesek, jó hozammal megvalósítható. Mivel az egyes lépések műveletüeg is egyszerűek, kiválóan alkalmas ipari megvalósításra, így haladó jellegű is. Eljárásunkat a következő példákkal kívánjuk meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
