203741. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás halogén-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 HU 203 741 B 2 2. példa (1) 1,77 g kálium-hidroxidot tartalmazó 150 ml dimetil-szulfoxidban 10,08 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin -4(5H)-ont oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percig. Ekkor 4,70 g l-bróm-2-klóretánt adunk a reakciőelegyhez, és azt továbbkevertetjük szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után az elegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ezután a maradékot éterben oldjuk és pihentetjük. A kicsapódó kiindulási anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletből az oldószer legnagyobb részét ledesztillájuk. A maradékot pihentetjük, és a kicsapódó kristályokat szűréssel eltávolítjuk, így 5,74 g nyersterméket kapunk. A szűrletet szilikagél oszlopon kromatografáljuk (eluálószerként kloroform/etil-acetát 20:1 arányú keverékét alkalmazzuk), majd a kapott nyersterméket egyesítjük a fentebb kapott nyerstermékkel és etanolból átkristályosítjuk. így 7,94 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- (2-klór-etil)-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-ont kapunk. Op.: 128-131 ”C. IR vNujolmax (cm-1): 3460,1660,1590. MS (m/e): 399,397 (M+). (2) A 2/1) példában kapott terméket egy 1/2) példában leírt módon 51%-os dimetil-amin-toluol oldattal és dimetil-formamíddal reagáltatjuk, és így (+)-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)etil]-8-klőr-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Op.: 122-124 ’C (bomlik). 3. példa (1) 3 ml ecetsavanhidrid és 2 ml ecetsav keverékéhez hozzáadunk 484 mg (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- hidroxi-5-(2-klór-etil)-8-klór-2,3-dihidro-1,5-ben zotiazepin-4(5H)-ont, és az elegyet 110 'C-on kevertetjük. A reakció befejezések után a reakcióelegyből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot toluolban oldjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 535 mg (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-(2-klőr-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin -4(5H)-ont kapunk, amely olajos termék. IRvll9.max (cm-1): 1740, 1680, 1660, 1580. MS (m/e): 439, 441 (M+). (2) A 3/1) példában kapott terméket, 51%-os dimetil-amin-toluol-oldatot és dimetil-formamidot az 1/2) példában leírt módon reagáltatunk, és így (+)-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil ]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. A termékből maleátot készítünk, és etanolból átkristályosítjuk. Op.: 158-160'C. 4-5. példa Az 1-3. példában leírt módon, megfelelően helyettesített kiindulási anyagokból a következő vegyületeket állítjuk elő: 4. példa (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dime-til-amino)-etil]-9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-perklorát-hidrát. Op.: 190-192 ’C, 5. példa (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid-monohidrát. Op.: 140-143 °C. Példák a b) eljárásváltozathoz: 6. példa 3 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-8-klór- 2,3Hlihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on és 2,3 g trifenil-foszfin 80 ml diklórmetánnal készített oldatához 20 perc alatt hozzáadjuk 779 mg 2-dimetilamino-etanol 15 ml diklór-metánnal készített oldatát, majd újabb 20 perc alatt dietil-azo-dikarboxilát 15 ml diklór-metánnal készített oldatát szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 20 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 10%os sósavval extraháljuk, majd a vizes fázist káliumkarbonáttal lúgosítjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot maleáttá alakítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Ögy 3,55 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-e til]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on -maleátot kapunk. Kitermelés: 79,2%. Op.: 158-160’C. 7. példa 354 mg 2-(dimetil-amino)-etanol és 159 mg 60%-os nátrium-hidrid elegyét 14 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 20 percig kevertetjük. Ezután - 40 'C-on hozzáadunk 787 mg szulfuril-diimidazolt, és a reakcióelegyet ugyanazon hőmérsékleten további egy órán keresztül kevertetjük. Ekkor -40 ’C-on 1,0 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-8-klór-2,3-dih idro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk az elegyhez, majd fokozatos felmelegítés után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán keresztül. A reakció befejeződése után metanolt és kloroformot adunk a reakcióelegyhez, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Először kloroform/etanol 20:1 arányú keverékével eluálva eltávolítjuk a kiindulási laktámot, majd az olajos terméket maleáttá alakítjuk, és etanolból átkristályosítjuk. így 777 mg (+)cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-ami no)-etil]-8-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-on-maleátot kapunk. Op.: 158-160 ’C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
