203741. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás halogén-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 HU 203 741 B 2 8. példa 1,86 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-8- klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 30 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 2,4 g poralakú kálium-karbonátot, és 1,1 g [2-(dimetil-amino)etil]-metán-szulfonát-hidrokloridot, és az elegyet 10 órán keresztül reflux-hőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után a szervetlen anyagokat szűréssel eltávolítjuk, a maradékhoz 10%-os sósavat és etil-acetátot adunk, és 10%-os sósavval extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot hidrokloriddá alakítjuk, és aceton/etanol keverékéből átkristályosítjuk. így 2,1 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotíazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 86,5%. Op.: 127-13 re (bomlik). 9. példa 3,36 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8- klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadunk 1,35 g kálium-hidroxidot jeges hűtés közben, és szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 244 mg [2-(dimetil-amino)-etil]-metán-szulfonát-hidrokloridot adunk az egylehez, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és az elegyet kloroform/etanol 1:1 arányú keverékével extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szántjuk, és vákuumban bepároljuk. 3,48 g maradékot etil-acetát és hexán keverékéből átkristályosítjuk, és 3,06 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3 -dihidro-1,5- l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Kitermelés: 75,2%. Op.: 122-124 ‘C. 10. példa 1,68 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8- klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 30 ml acetonnal és 0,5 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 2,40 g kálium-karbonátot, és 1,09 g [2-(dimetilamino)-etíl]-metán-szulfonát-hidrokloridot. A reakcióelegyet ezután 20 órán keresztül refluxáltatjuk. A reakció befejeződése után a szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk, a maradékhoz 10%-os sósavat és etil-acetátot adunk. A szerves fázist 10%-os sósavval extraháljuk. A sósavas fázisokat egyesítjük, és kálium-karbonáttal lúgosítuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/nhexán keverékéből átkristályosítjuk, és így 1,40 g (+)cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-ami no)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H )-ont kapunk. Kitermelés: 68,6%. Op.: 123-125 “C. 11 11. példa A 8. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a [2-(dimetil-amino)-etil]-metán-szulfonát-hidroklorid helyett [2-(dimetil-amino)-etil]-benzol-szulfonát-hidrokloridot alkalmazunk. így (+)-cisz- 2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-e til]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on -hidrokloridot kapunk. A terméknek azonosak a fizikai tulajdonságai a 8. példában kapott termékével. 12. példa A 8. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy [2-(dimetil-amino)-etil]-metán-szulfonát-hidxoklorid helyett [2-(dimetil-amino)-etil]-toluol-szulfonát-hidrokloridot alkalmazunk. (+)-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil ]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hi drokloridot kapunk. A termék fizikai tulajdonságai megegyeznek a 8. példa termékének fizikai tulajdonságaival. 13. példa A 9. példában leírt módon [2-(dimetil-amino)-etil]metán-szulfonát-hidroklorid helyett [2-(dimetil-amino)-etil]-etán-szulfonátot alkalmazva a 3-acetoxi kiindulási anyagokhoz (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihid ro-1,5-benzotíazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. A tennék fizikai állandói megegyeznek a 8. példában kapott tennék fizikai állandóival. 14-15. példa A 6-10. példában leírt módon, a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő: 14. példa (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-9-klór-2,3 -dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-perklorát-hidrát. Op.: 190-192 *C. 15. példa (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid-monohidrát. Op.: MOHS ‘C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 1,5-benzotiazepinszármazékok, a képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkoxiesoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport, R3 és R4 közül az egyik szubsztituens jelentése halogénatom, és a másik jelentése hidrogénatom, R5 és R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott és XI jelentése reaktív csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
