203736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiouracil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 736 B

2

i

A

»I

0,71 g (5 mmól) 6-metil-2-tíouracilt, [Ann. 236.1 (1986)], 1,03 g (5 mmól) [2-(klór-metü)-fenü]-dimetü-ammónium-kloridot (J. Chem. Soc. 1954, 4127) feloldunk 10 ml dimetil-szulfoxidban, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 5 60 ml vízre öntjük. Az elegy pH-ját 1 normál vizes nátrium-hidroxid oldattal pH« 8-ra állítjuk, és a kivált nyagot szűrjük. A nyers, cím szerinti bázist (1,3 g) benzolból átkristályosítjuk.

Hozam: 1,08 g (78,4%), op.: 152-154 'C (fehér kris- 10 tályok)

2. példa

2-{[2~(Dimetil-amino)-benzil]-tio}-6-metil-4 (3H)-pirímdinon 15

355 mg (2,5 mmól) 6-metil-2-tiouracilt feloldunk nátrium-etanolát oldatban, amelyet 116 mg (5,05 mmól) fém nátriumból és 15 ml vízmentes etanolból készítettünk.

A tiouracil oldódása végett az elegyet kissé megme- 20 legítjük, majd beadagolunk 515 mg (2,5 mmól) [2- (klór-metfl)-fenil]-dimetil-ammónium-kloridot, és a reakcióelegyet, amelyből azonnal nátrium-klorid válik Id, egy óra hosszat keverés közben, visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk, végül vákuumban bepároljuk. 25 A maradékot vízzel felvesszük, háromszor 20 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradüó halványsárga olajat benzol és petrdéter 1:1 arányú 30 elegyével eldörzsöljük, így fehér, kristályos anyagot kapunk.

Hozam: 287 mg (47,7%), op.: 151-153 *C.

3. példa 35

2-{[2-(DimetiI-amino)-benzil]-tio}-6-menl-4(

3H)-pirinúdinon

4,0 g (0,1 mól) nátrium-hidroxidot feloldunk 100ml vízben, majd a kapott oldatban keverés közben feloldunk 7,1 g (0,05 mól) 6-metü-2-tiouracilt. Ezután az 40 oldathoz adunk 0,5 g benzil-trimetü-ammónium-kloridot, majd 10,3 g (0,05 mól) [2-(klór-metil)-fenil]-dimetil-ammónium-kloridnak 100 ml kloroformmal készített oldatát, és a kétfázisú rendszert szobahőmérsékleten 3 órán át erélyesen kevertetjük. Közben, ha szükséges, a vizes fázis pH-ját 10%-os nátrium-karbonát-oldattal 9-10-re állítjuk. A reakció befejeztével a két fázist elválasztjuk, a szerves fázist 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-kloridoldatt&l mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárgás színű kristályokat kapunk, amelynek tömege 13,1 g. Anyers terméket ezután mintegy 70 ml etanolból átkristályosítjuk.

Hozam: 10,6 g (77%), op.: 152-154 ’C (fehér kristályok).

A kapott termék 100 mg-ját feloldjuk 5 ml forró etanolban, hozzáadjuk 150 mg 65%-os pikrinsav 2 ml etanollal készített oldatát, és az elegyet megforraljuk. Lehűlés után a kivált kristályokat szűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon sárga kristályok formájában a cím szerinti vegyidet pikráját kapjuk, amelynek olvadáspontja 119-122 'C, és amelynek összetétele az elemi analízis alapján: CI4H17N3OS . C6H3N307. C2H5OH. (A szolvatált formát a vegyület ^-NMR-spektruma is igazolja.)

300 mg 2-{[2-(dimetil-amino)-benzü]-tio}-6-metü- 4(3H)-pirimidinont feloldunk 30 ml vízmentes etanolban, és a hűtött oldatba száraz sósavgázt vezetünk. A kivált kristályokat szűrjük, etanollal mossuk, és vákuumexszikkátorban szárítjuk. A fehér kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 130-132 *C, a cím szerinti vegyület dihidroldoridja, és összegképlete az elemi analízis alapján: C14H17N3OS. 2HQ. CjHjOH.

4-10. példa

A 3. példában bemutatott eljárással állítjuk elő azokat az (j) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a szimbólumok jelentését, a hozamot, valamint a vegyület olvadáspontját a 10. táblázat tartalmazza. 10. táblázat

Apéldaá

száma

R1

%

E

r3

Olvadáspont* *C

Hozam%

4.

HH-ch2-2-(dimetil-amino)-fenü-157-158

(etanol)

68

5.

H-fenü-ch2-2-(dimetü-amino)-fenü-222-223

(N,N-dimetil-formamid)

73

6.

etümetü-ch2-2-(dimetü-amino)-fenil-150-154

(70%-os vizes metanol)

33

7.

H-metü-ch2-2-(dimetil-amino)-fenil-146-149

(izopropü-alkohol)

56

9