203736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiouracil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 736 B

2

10. táblázat folytatása

Apéldaá

száma

R1

*2

E

R3

Olvadáspont* *C

Hozam%

8.

H-propü-ch2-2-(dimetü-amino)-fenü-108-110

(izopropü-alkohol)

75

9.

H

metü-ch2-2-(dimetü-amino)-4,5--dimetoxi-fenü-154-156

(etanol)

28

10.

H-metü-CH2-2-(etü-metil-amino)-fenü-138-140

(izopropü-alkohol)

43

’zárójelben az átkristályosítás oldószere

11. példa

2-{[2-(Dimetil-amino)-benzil]-tio}-6-metil-4 (3H)~pirimdinon

0,71 g (5 mmól) 6-metü-2-tiouracü, 0,76 g (5 mmól) 2-(dimetil-amino)-benzü-akohol (J. Chem. Soc. 1954, 4127) és 5 ml'tömény sósav elegyét 60 °C-on 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, jeges hűtés közben 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 20 ml kloroformmal extraháljuk. 25 Az egyesített szerves fázist nátrium-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etfl-acetátból kétszer átkristályosítjuk.

Hozam: 0,59 g (43%), op.: 151-153 *C. 30

12. példa

2-{[(5-Etil-4-metoxi-pmdin-2-il)-metil]-tio}-6-metil-4(3H)-pirimdinon

0,71 g (5 mmól) 6-metil-2-tiouracilt és 0,65 g (11,7 35 mmól) kálium-hidroxidot feloldunk 10 ml vízben. Ezzel egyidejűleg 10 ml kloroformban feloldunk 1,22 g (5,5 mmól) 5-etil-2-(klór-metil)-4-metoxi-piridinium-kloridot (op.: 123-125 ’Q és 0,1 g tetrabutil-ammónium-kloridot, majd a két oldatot összeöntjük, és 40 szobahőmérsékleten 20 órán át erélyesen kevertetjük. Ezután a két fázist elválasztjuk, a vizes részt háromszor 5 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített oldószeres fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuum- 45 ban bepároljuk. A párlási maradékot etü-acetáttal eldörzsöljük és szűrjük, majd a nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 0,68 g (47%). Op.: 167- 168 *C (fehér kristályok).

50

13. példa

2-f[(4~Metil-piridin-2-il)-metilJ-tio}-6-metil- 4(3H)-pirimidinon

1,23 g (10 mmól) 2-(hidroxi-metü)-4-metU-piridin Puli. Chem. Soc. Jap. 3], 413 (1955), 2,1 ml (15 mmól) 55 trietü-amin és 25 ml kloroform elegyét 0 ‘C-ra hűtjük, és keverés közben beadagolunk 0,85 ml (11,7 mmól) metánszulfoBsav-kloridot. Az elegyet 30 percig kevertetjük, majd hozzáadunk 0,2 g benzil-trietü-ammónium-kloridot,valamint l,42g(10mmól)6-metil-2-tio- 60

uracüt 20 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban oldva. A reakcióelegyet 10 órán át erélyesen kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a 12 példában megadott módon feldolgozzuk. A nyers termék diizopropUéterrel eldörzsölve kristályosodik, olvadáspontja 157-158’C. A terméket további tisztítás céljából tduol és etü-acetát elegyébol átkristályosítjuk. Hozam: 1,19 (48%), op.. 161-162 *C.

14. példa

2-{[(4-Metil-piridin-2-il)-metil]-tio}-5-etil-6 -meül-4(3H)-pirimidinon

A cím szerinti vegyületet a 13. példában bemutatott eljárással 5-etü-6-metü-2-tiouracüból és 2(hidroximetü)-4-metü-piridinból kiindulva állítjuk elő. A 61 %-os hozammal kapott termék etü-acetátból átkristályosítva 130-132 'C-on olvad.

15. példa

2-{[(5-Etil-piridin-2-il)-metil]-tio}-6-metil~4 (3H)-pirimidinon

A vegyületet 5-etü-2-(klór-metü)-piridinium-kloridból(Op.: 126-128 *C) és 6 metü-2-tiouracüból kiindulva a 12. példában megadott módon állítjuk elő. Az etanolból átkristályosított termék fehér kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 127-128 *C. Hozam: 51%.

16. példa

6-Metil-{[(2-piridil)-metil]-tio}~4(3H)-pirimi dinon

A vegyületet 6-metU-2-tiouracüból és 2-(klór-metü)-piridinium-kloridból kiindulva, a 12. példában megadott eljárást követve, állítjuk elő. Izopropü-alkoholból kristályosítva 45%-os hozammal, 154-156 *C- on olvadó sárgás kristályokat kapunk.

17. példa

2-{[4-Bróm-2-(dimetil-amino)-benziI]-tio}-6- metil-4(3H)-pirimdinon

0,45 g (3,2 mmól) 6-metü-2-tiouracüt feloldunk 15 ml NJSÍ-dimetü-acetamidban, hozzáadunk 1,0 g (3,5 mmól) [5-bróm-2-(klór-metü)-fenü]-dietü-ammónium-kloridot (op.: 118-120 *C) és 0,97 g

10