203734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil-purinok és pirimidinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 734 B 2 záadunk 129 mg (1,29 mmól) kálium-hidrogén-karbonátot, valamint 76 mg (0,429 mmól) N-bróm-szukcinímidet 1 ml N,N-dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer egymást kővetően 5 ml vízzel bepároljuk, majd 110 ml CHP-20P gyantán kromatografáljuk. Az eluálást vízzel kezeljük, majd grádienst képezve, fokozatosan acetonitrilt adunk hozzá, amelynek töménységét 30%-ig növeljük. A megfelelő frakciókat vákuumban bepárolva, 99 mg [la(E),2ß,3a]-l-[2,3-bisz(hidroximetil)-ciklobutü]-5-(2-bróm-vinil)-2,4(lH,3H)-piri midindiont kapunk, amelynek olvadáspontja 155- 157 "C. 6. példa (lct,2ß,3a)- 2-Amino-8-bróm-9-[2,3-bisz(hidroximetü)-ciklobutü]-l,9-dihidro-6H-purin-6-on 72 mg (0,272 mmól) (1 a,2ß,3ot)-9-[2,3 -bisz(hidroxi-metil)-ciklobutü]-buanínt felszuszpendálunk 9 ml vízben, és hozzáadunk 0,5 ml telített, vizes bróm-oldatot. 25 perc múlva újabb 0,5 ml vizes brómoldatot adunk az elegyhez, majd 50 perc múlva még egy további adagot, és folytatjuk a keverést még 15 percen át. A kivált csapadékot szűrjük, mossuk vízzel, majd 3 ml vízben feliszapoljuk, és egy 24 ml-es CHP-20P gyantával töltött oszlopra visszük. Az eluálást vízzel kezdjük, majd lépcsőzetes grádienst képezve, előbb 4%, ezt követően 8% acetonitrilt tartalmazó vizes oldószereleggyel folytatjuk. Az így kapott 45 mg tömegű terméket egyesítjük egy másik, ugyanilyen léptékű kísérlet 49 mg-nyi termékével, és a két anyagot együtt 7 ml vízből átkristályosítjuk. A kapott (la,2ß,3a)-2-amino-8-bróm-9-[2,3-bisz(hidroxi-metil)-cildobutiI]-l, 9-dihidro-6H-purin-6-on tömege 74 mg, olvadáspontja 130 "C. A termék NMR spektruma (270 MHz, DMSO-d6, trimetü-szilán), 8: 10,67 (széles, s, 1H); 6,43 (széles, s 2H); 4,59 (q, J«5Hz, 1H); 4,55 (t, J«5Hz, 1H); 4,48 (t, J«5Hz, 1H); 3,59 (t, J-6Hz, 2H); 3,44 (t, J-5Hz, 2H); 2,56 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 2,21 (m, 1H). 7. példa (la,2$,3a.)- l-[2,3-Bisz(hidroxi-metU)-ciklobutilJ-5-jód-2,4(1H, 3H)-pirirrddindion A) (la,2ß,3a)-l-[2,3-Bisz[(benzoil-oxi)-metiI]ciklobmlJ-2,4( lH,3H)-pirimidindion 1,25 g (5,07 mmól) (la,2ß,3ß)-[3-(tozü-oxi)-l,2- ciklobután-dimetilj-dibenzoát, 0,567 g (5,07 mmól) uracü, 1,40 g (10,2 mmól) kálium-karbonát, 670 mg (2,54 mmól) 18-korona-6-éter és 12,5 ml vízmentes dimetü-szulfoxid elegyét 110 *C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4,5 órán át. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó félig szüárd anyagot etil-acetáttal kétszer eldörzsöljük. Az egyesített etil-acetátos felülúszót csaknem szárazra pároljuk, azonos mennyiségű hexánnal hígítjuk, és felvisszük egy 2,5x25 cm-es kromatografáló oszlopra, amely hexánban szuszpendált szilikagél-60 (Merck) adszorbenssel van töltve. Az eluálást etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyével kezdjük, 1:1 arányú eleggyel folytatjuk, majd tiszta etil-acetáttal fejezzük be, aminek eredményeképpen 250 mg részlegesen tiszta terméket kapunk. Ezt a terméket ismételten kromatografáljuk szüikagélen, amellyel egy 1,5x24,5 cm-es oszlopot töltünk meg, ez alkalommal metfléndikloridot alkalmazva oldószerként. Az eluálást is etilaceát és emtflén-diklorid elegyével végezzük, éspedig 1:4 arányú eleggyel indítjuk, 1:1 arányú eleggyel folytatjuk, és végül tiszta etil-acetáttal fejezzük be, azonban ilyen módon a szennyezések nem válnak el az anyagtól, ezt követően szüikagél toluolos szuszpenziójával töltünk meg egy 1,5x25 cm-es oszlopot, és a terméket izopropil-alkohol és toluol 4:96 arányú élegyével eluáljuk, aminek eredményeképpen 56,5 mg tiszta terméket kapunk, további szennyezett anyag kíséretében. A szennyezett anyagot toluolból átkristályosítva a Itivbánt vegyületből még 86,3 mg-nyi mennyiséget különítünk el, tehát az összesített kitermelés 143 mg. B) (7 a,2ß, 3a)-l-[2,3-Bisz(hiroxi-metil)-ci1do - bml]-2,4(lH,2H)-pirimidindion 142,9 mg (0,329 mmól) (la,2ß,3a)-l-[2,3- bisz[(benzoil-oxi)-metil]-ciklobutil]-2,4(lH,3H)-piri midindion, 45 pl 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldat és 4,9 ml vízmentes metanol elegyét argongáz alatt 40 ‘C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük 8,5 óra hosszat A reakcióidő leteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk, a ragacsos maradékot néhán yml vízben részlegesen oldjuk, és az oldat pH-ját híg sósav és nátriumhidrogén-karbonát segítségével 7-re állítjuk. Ezt az oldatot, amelynek a térfogata mintegy 7,8 ml, felvisszük egy 1,5x23,5 cm méretű, CHP-20P gyanta vizes szuszpenziójával töltött kromatografáló oszlopra, hozzávetőlegesen 50 ml vízzel átmossuk az oszlopot, majd 2,4 és 10% acetonitrilt tartalmazó vizes eleggyel eluáljuk. Ilyen módon fehér, szilárd anyagként kapjuk a kívánt vegyületet, amelynek tömege 55,8 mg. Q (la,2&3a)-l-[2,3-Bisz(hidroxi-metit)-cikIo - biail]-5-jód-2,4(lH,3H)-pirimidindion 5 ml dioxánban feloldunk 54,7 mg (lo,2ß,3a)-l[2,3-bisz(hidroxi-metü)-ciklobutil]-l,4(lH,3H)-pirí midindiont és 123 mg (0,484 mmól) jódot, 0,256mmól 0,8 nvizes salétromsavat adunkhozzá, majd 105 *C-ra melegítjük az oldatot, és ezen a hőmérsékleten keverjük 85 percen át. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtve vizes nátrium-tioszulfát-oldattal elszíntelenítjük, vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó szilárd terméket egymás után háromszor vízben felvesszük és bepároljuk. A maradékot részlegesen oldjuk vízben, majd felvisszük egy 1,5x20 cm méretű, CHP-20P gyanta vizes szuszpenziójával töltött kromatografáló oszlopra. Mintegy 50 ml vízzel átmossuk az oszlopot, majd koncentrációgrádienst alkalmazva acetonitrü és víz elegyével eluáljuk, melynek során az előbbi koncentrációját fokozatosan 50%-ig növeljük. Az így kapott, 67,3 mg tömegű (la,2ß,3a)-l-[2,3-bisz(hidroximetü)-ciklobutü]-5-jód-2,4(lH,3H)-pirimidindion fehér, szilárd anyag, amelynek olvadáspontja 170- 171 *C. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
