203734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil-purinok és pirimidinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 734 B 2 8. példa (7 a, 2(3,3 a)- 5-Amino-3-[2,3-bisz(hidroxi-me-til)-cikIobutilJ-3,6-dihidro-7H-l,2,3-triazolo[4,5 -dJpirimidin-7-on A) 4-KIór-benzol-diazónium-kIorid 156 ml víz és 46 ml 12 n sósav elegyében 21,14 g (0,166 mól) 4-klór-anilint szuszpendálunk, 0 "C-ra hűtjük és mintegy 20 perc alatt, a hőmérsékletet 10 °C alatt tartva, beadagoljuk 12,62 g (0,182 mól) nátriumnitrit 156 ml vízzel készült oldatát. A képződött 4- klór-benzol-diazónium-klorid-oldatot szűrjük, 30 percig 0 °C-on tartjuk, majd felhasználjuk a következő lépéshez. B) 6-KIór-5-[(4-klór-fenil)-azo]-2,4-pirimdindianún 21,68 g (0,150 mól) 2,6-diamino-4-klór-pirimidint felszuszpendálunk 750 ml víz és 750 ml ecetsav elegyében, hozzáadunk 300 g nátrium-acetátot és mintegy 20 percig keverjük, aminek eredményeként egy oldat keletkezik. Hűtés közben, olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet 18 *C-on tartsuk, mintegy 30 perc alatt ehhez az oldathoz adjuk a fenti, 0,166 mól 4-klór-benzol-diazónium-kloridot tartalmazó oldatot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a kivált narancsvörös kristályokat szűrjük, négyszer 100 ml vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon 17,6 g 6-klór-5-[(4-klór-fenü)-azo]-2,4- pirimidin-diamint kapunk. Az anyalúgot lehűtjük 5 'C-ra, 20 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, és a kivált kristályokat szűrjük. Vákuumban megszárítva a terméket, további 6,95 g cím szerinti vegyülethez jutunk. Q 6-Klór-2,4,5-pmmidin-triattún 24,55 g (0,0906 mól) 6-ídór-5-[(4-klór-fenfl)-azo]-2,4-pirimidin-diamint felszuszpendálunk 640 ml etanol, 640 ml víz és 64 ml ecetsav elegyében nitrogéngáz alatt 70 *C-ra melegítjük. Apránként, hozzávetőlegesen 1 óra alatt 75 g cinkport adagolunk az elegyhez, majd további 1 óra hosszat 70 "C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és nitrogéngáz alatt megszűrjük, a szűrletet lehűtjük 0 'C-ra, majd 400 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal a pH- ját 10-re állítjuk. A kivált cink-hidroxidot úgy távolijuk el, hogy az oldatot celiten átszűrjük, a sötétvörös szűrletet tömény ecetsavval pH 7-re semlegesítjük és mintegy 300 ml térfogatra bepároljuk. Hozzáadunk 50 ml vizet, ismét lehűtjük 0 ’C-ra és 10%-os nátriumhidroxid-oldattal 9-es pH-júra lúgosítjuk az oldatot, majd 5 ‘C hőmérsékleten hagyjuk állni 3 napot. A kivált kristályokat szűrőre gyűjtjük, mossuk 50 ml vízzel és 50 ml dietü-éterrel, majd 16 órán át, 35 ’C-on, vákuumban szárítjuk, aminek eredményeképpen 10,94 g kívánt vegyületet kapunk. D) 7-KIór-lH-lt2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-5- amin 500 ml dioxánban, amelyet előzőleg átengedünk egy bázisos alumínium-oxiddal töltött oszlopon, feloldunk 10,94 g (0,0686 mól) 6-klór-2,4,5-pirimidin-triamint és 9,20 ml (0,0686 mól) izoamü-nitritet, majd az oldatot nitrogéngáz atmoszférában 2 óra hosszáig 90 ’C-on keverjük. Az oldatot lehűtve aktivált szénnel derítjük, szűrjük és 150 ml-re bepároljuk, majd hozzáadunk 250 ml, 35-60 'C forráspontú petrolétert. A kivált csapadékot szűrjük, mossuk 50 ml petroléterrel, és 40 °C-on, vákuumban, foszfor(V)-oxid felett, 16 órán át szárítjuk. Az így kapott nyerstermék tömege 9,23 g, a következő lépéshez tisztítás nélkül felhasználható. E) 7-(Benzil-oxi)-lH,l,2,3-triazolo[4)5-d]piri - rrúdin-5-amn 3,7 g (0,162 mól) fémnátriumot szeletekre vágva, mintegy 20 perc alatt, nitrogénatmoszférában beleszórunk 117 ml (1,13 mól) benzü-alkoholba. A reakcióelegyet 80 "C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 90 percig, mialatt az összes nátrium oldatba megy. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk 16 órát állni, majd hozzáadunk 9,23 g (0,0541 mól) 7- klór-lH,l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint, és 60 ’C-ra melegítve 5 órán át hagyjuk reagálni. Ezután 5 "C-ra hűtjük, és újabb 16 óra múlva 500 ml vizet adunk az elegyhez, aminek következményeként a csapadék feloldódik. Az oldatot háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a vizes rész pH-ját előbb tömény sósavval 7,0-re, majd 1 n sósavval 5,5-re állítjuk, és a kivált csapadékot szűrjük. Szobahőmérsékleten, foszfor(V)oxid felett vákuumban szárítva, 8,05 g kívánt vegyületet kapunk. F) (la,2$,3a)-[ 3-[5-Amino-7-(benzil-oxi)- 3H,l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-l,2-ciklo butdn-dimetilj-dibenzoát 78 mg (1,96 mmól) 60%-os nátrium-hidridet nitrogéngáz alatt felszuszpendálunk 4 ml N,N-dimetü-formamidban, és hozzáadunk előbb 474 mg (1,96 mmól) 7 -(benzü-oxi)-lH, 1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-5- amint, majd 10 perc múlva 880 mg (1,78 mmól) (1 a,2ß,3 ß)- [3-(tozil-oxi)-l ,2-ciklobután-dimetil]-dibenzoátot. A reakcióelegyet 24 órán át 85 "C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot háromszor 30 ml etü-acetáttal eldörzsöljük, szűrjük. Az etü-acetátos extraktumokat egyesítjük és bepároljuk, majd a maradékot 100 ml szilikagél-60 (Merck) adszorbensen kromatografáljuk. Az eluálást lépcsőzetes koncentrációgrádiens mellett végezzük hexán és etüacetát elegyével, fokozatosan 10%-ról 100%-ig növelve az etü-acetát mennyiségét az elegyben. A várt termék 50%-os etil-acetát-hexán eleggyel jön le az oszlopról, és az így kapott (la,2ß,3a)-[3-[5-amino-7-(benziloxi)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ü]-l,2-cik lobután-dimetüj-dibenzoát tömege 205 mg. G) (1 a,2ß,3a)-3-[5-Amino-7-(benzil-oxi)- 3H,l,2,3-triazolo[4,5-d]pirinddin-3-il]-l,2-cikIo bután-dimetanol 205 mg (0,363 mmól) (la,2ß,3a)-[3-[5-amino-7- (benzü-oxi)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il] -l,2-ciklobután-dimetü]-dibenzoát 6 ml vízmentes metanollal készült oldatához 50 jd (0,218 mmól) 25%os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk, és nitrogéngáz alatt, 40 "C-on keverjük 1 óra hosszat. Ezután 2 ml vizet adunk az elegyhez, majd 1 n sósavval 7-re állítjuk a pH-ját és vákuumban bepároljuk, ami-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
