203733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált-5-halo-pirimidin származékok előállítására
1 HU 203 733 B 2 A találmány az (I) általános képletű pirimidn-származékok előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben X klór-, brómatomot Y hidrogénatomot, fenil- vagy nitrocsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal szubsztituált fenil-, vagy morfolinocsoportot, OR csoportot, - ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-, fenil-, vagy alkoxicsoportot, illetve halogénatommal szubsztituált fenilcsqport, SR1 csoportot - ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot - jelent. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítása 7,7-dihálo-2,5-dioxabiciklo/4,l,0/heptánból, a megfelelő karbamid vagy amidin származékkal történik ecetsavas közegben. Az (I) általános képletű pirimidin származékok az utóbbi években váltak a növényvédőszer és gyógyszeripar fontos intermediereivé. Az irodalomból 2 436 360 sz. USA beli és 6728 (1951) sz. japán szabadalmi leírásból már régen ismert egyik lehetséges előállítási módjuk, amely klórmalonaldehidből kiindulva történik. Ez a módszer azonban a klórmalonaldehid nehézkes és költséges előállítása miatt ipari méretben nem alkalmazható. Ismeretes továbbá (Coll.Csech.Chem.Commeerto 37 1721 (1972) hogy mucoklőrsavból is előállítható több lépésben 5-halo-pirimidin származék. Kuznyecob,N.V. és Koraszavcev, 1.1. közleménye (Ukranszkij Kimicseszkij Zsumal, 1980 46 No 5.518 old.) szerint 7,7-diklór-2,5-dioxabiciklo /4,l,0/-heptánból és karbamidból etanolos közegben forralva katalitikus mennyiségű sósav jelenlétében 2-hidroxi-5- klőr pirimidint állítottunk elő. A módszemek a hátránya az alacsony - mindösszesen 18% - hozamú előállítás. A technika jelenlegi állása szerint nem ismerünk olyan ipari méretben is alkalmazható eljárást amellyel az (I) általános képletű vegyületek olcsó nyersanyagokból, jó hozammal előálítliatók. Találmányunk célja olyan eljárás kidolgozása, amellyel az (I) általános képletű vegyületek a gyógyszer és növényvédőszer ipar könnyen hozzáférhető anyagává válnak. Munkánk során arra a felismerésre jutottunk, hogy a 2-szubsztituált-5-halo-pirimidin származékok előállítására a legalkalmasabb a (II) általános képletű 7,7- dihalo-2,5-dioxabiciklo/4,1,0/heptán. Ez a vegyület, a többi szóba jöhető pirimidinváz alkotó vegyület közül a legjobb hozamot adó kiindulási vegyületnek bizonyult A másik pirimidinváz alkotó komponens a (ül) általános képletű karbamid, illetve amidin származékok, amelyek sokféle eljárással, általában szervetlen sóik formájában állíthatók élő. Felismertük továbbá, hogy a kívánt termék jobb hozammal képződik, ha a szervetlen sókat kálium-, nátrium- vagy kalcium-acetál segítségével acetát sókká alakítjuk. A (II) általános képletű 7,7-dihalo-2,5-dioxabiciklo/4,l,0/heptánból reakció során egy mól hidrogén-halogenid szabadul fel, amelyet szintén a fent említett fémacetátok segítségével kötünk meg. A találmány szerint úgy járunk el, hogy (II) általános képletű 7,7-dihalo-2,5-dioxabiciklo/l,4,0/heptánt (III) általános képletű karbamid- vagy amidin származékot, illetve annak acetát sóját reagáltatjuk sztöchiometrikus arányban kálium-, nátrium- vagy kalciumacetát jelenlétében ecetsavas közegben. A reakció során az (I) általános képletű pirimidin származék - ahol X, Y jelentése a fenti -, valamint glikol-acetát és szervetlen só keletkezik. A találmány szerinti eljárás során minden olyan (III) általános képletű karbamid vagy amidin származékkal végezhető, ahol a megadott reakció körülményei között bomlás vagy más káros mellékreakció nem következik be. A (III) általános képletű karbamid vagy amidin származékot vagy annak szervetlen savval képzett sóját jégecetben oldjuk, amelyet ekvimolási mennyiségű kálium-, nátrium-, vagy kalcium-acetát segítségével acetát sóvá alakítunk. A fém-acetátból a (II) általános képletű heptánra számított további ekvivalens menynyiséget adunk az ecetsavas részhez a reakcióban képződő hidrogén-haloid megkötésére. Az elegyet 80- 130 *C, előnyösen reflux hőmérsékleten fűtjük de beadagoljuk a (II) általános képletű vegyület 0,5-2, előnyösen 1 óra alatt. A reakció lejátszódása után általában szűréssel eltávolítjuk a szervetlen sót, majd a terméket az ecetsavas oldatból különböző módon kinyerjük. Ez történhet vizes kicsapással, ecetsav ledesztUlálása utáni kicsapással, majd szűréssel, extrahálással, az anyag vízgőz vagy hagyományos desztillálásával. Külön ki kell emelni, hogy a találmány szerinti eljárással 5-halo-2-alkil-szulfonil-pirimidinből ecetsavas közegben hidrogén-peroxidos oxidációval izolálás nélkül 5-halo-2-alkil-szulfonil-pirimidin állítható elő. Ez utóbbi vegyületben a 2-alkil-szulfonil szubsztituens kitűnő elhagyó csoport, de mint ilyen megfelelő nukleofil reagenssel nagyszámú további 5-halo-2-szubsztituált-pirimidin származék előállítására nyílik lehetőség. Ily módon pl. fenolokkal 5-halo-2-fenoxi pirimidin, hidrazin származékokkal 5-halo-2-hidrazino-pirimidin, hodrixilamin-származékokkal 5-halo-2-hidroxi-amino pirimidin származékok állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást példákkal mutatjuk be. 1. példa 2-metilmerkapto-5-klór-pirimidin előállítása Bemérünk 500 g 98 tűmeg%-os ecetsavat, hűtés mellett beadagolunk 125 g (2 mól) 90 tömeg%-os KOH-ot. A teljes oldódás után hozzáadunk 250 g (2,25 mól) ecetsavanhidridet és az elegyet 1 órán át a forráspontján tartjuk. Visszahűtve az oldatot teleadagolunk 140 g (1/2 mól) S-metil-izotiokarbamid-szulfátot és újból reflux-hőmérsékletre fűtjük (125-30*) és megkezdjük a 169 g (1 mól) 7,7-diklór-2,5-dioxobiciklo/4,l,0/heptán adagolását (60 perc). Adagolás után még 3 órát refluxoltatjuk az elegyet, majd szobahő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
