203727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anellált azepinon-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203727 B 2 R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott, de R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport—reagáltatunk,és (i) kívánt esetben az R3 és/vagy R4 csoportot (R3, R4*H) hidrolízissel vagy hidrogenolízissd szabad karboxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy (ii) egy fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. A találmány szerinti eljárásban V egy nukleofil szubsztitúciós reakcióba vihető csoportot, például klór-, bróm-, jódatomot, mezil-oxi-, tozil-oxi- vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoportot jelent A (II) általános képletű vegyületeket ismert módon, nukleofil szubsztitúciós reakcióban reagáltatjuk a (ül) általános képletű vegyületekkel. Különösen megfelelnek azok a (H) általános képletű vegyületek, amelyek képletében V jelentése trifluor-metfl-szulfonüoxi-csoport. Ha a fenti vegyületeket olyan (ül) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelyek képletében R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és (Q) általános képletű vegyűletként optikailag aktív vegyületet használunk — például olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében a csillaggal jelölt szénatom R-konfigurációjú —, a Walden-inverzió szerint a megfelelő, optikailag tiszta S-konfigurációjú (I) általános képletű származék keletkezik. A reakciót előnyösen aprotonos, poláros vagy nempoláros oldószerben — például metilén-kloridban, kloroformban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetoxi-etánban, dimetil-szulfoxidban, szén-tetraldoridban, etil-acetátban, hexánban, éterben, tetrahidrofuránban vagy hexametil-foszforsav-triamidban.— játszatjuk le, - 80 °C és -«-ISO *C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen -20 *C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakcióban keletkező HV általános képletű vegyület — például trifluor-metánszulfonsav — megkötésére a reakciót célszerűen bázis jelenlétében, előnyösen legalább egy ekvivalensnyi bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként olyan vegyületet használunk, amely a (II) vagy (ül) általános képletű vegyülettel nem lép reakcióba, ilyen például egy tercier amin, például trietil-amin, vagy piridin. A keletkező aminosav-származékok is szolgálhatnak savmegkötőszerként. Megfelelnek a szervetlen bázisok—például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, vagy triflát esetén a nátrium-szulfát is. Ha a fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben R3 és/vagy R4 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, a fenti vegyületeket kívánt esetben hidrogenolízissel, vagy savas vagy bázikus hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében R3 és/vagy R4 jelentése azonosan hidrogénatom. A (II) és (EH) általános képletű kiindulási vegyületeket racemát, diasztereomer vagy opatikailag tiszta vegyület formájában használhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek diasztereomerjeit például kristályosítással vagy kromatográfiásan választhatjuk szét. Ha a fenti reakciókban egyáltalán diasztereomerek képződnek, ezeket kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválasztjuk egymástól. A leírásban ismertetjük a (Hl) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását is. A (Hl) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (a) egy (XIV) képletűvegyületet (XV) képletű vegyületté ciklizálunk, vagy (b) egy (XVI) képletű vegyületet (XV) képletű vegyületté redukálunk, és (c) a kapott (XV) képletű vegyületet egy (VI) altalános képletű vegyülettel — a képletben V, Rl, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásban megadott — acüezünk. Az (a) eljárás kiindulási vegyületeként használt (XIV) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet—a képletben X1 jelentése 2-10 szénatomos dialkü-amino-csoport vagy (e) általános képletű csoport, ahol oésp 1 és 3 közötti egész számot jelent, o-t-p 2: 3,és A jelentése -CH2-, -NH-, -N(l-6 szénatomosjalkücsoport, oxigén-vagy kénatom — egy (XIX) általános képletű vegyülettel — a képletben V jelentése a fait megadott, mimellett V jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom vagy tozü-oxi-csoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alldlcsoport— reagáltatunk, bázis — például egy tercier amin — jelenlétében, szerves, aprotonos, poláros vagy apoláros oldószerben, -20 "C és +150 *C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 20 *C és 150 *C közötti hőmérsékleten, és végül enyhén savas hidrolízissel — például vizes ásványi savval —egy (XX) általános képletű vegyületté—a képletben Rs jelentése a fent megadott—alakítjuk. A (XIX) általános képletű vegyületeket a karboxil- és aminocsoportok aminosav- illetve peptidkémiában szokásos védelme után homoszerinből állíthatjuk elő. A (XX) általános képletű vegyületeket ismert módon hidroxü-aminnal, illetve annak sójával reagáltatva (XXa) általános képletű oximokká—a képletben R5 jelentése a fent megadott — alakíthatjuk, amelyeket redukáló körülmények között viszont (XXb) általános képletű aminokká—a képletben R5 jelentése a fent megadott—alakíthatunk. A redukálást hidrogénnel végezhetjük, fémkatalizátor — például platina, szénhordozós platina, platina-dioxid, palládium, szénhordozós palládium vagy Raney-nikkel — jelenlétében, vagy fémhidridekkel, például nátrium-ciano-bór-hidriddel. A (XXb) általános képletű vegyületek diasztereomerek elegyeként keletkeznek, amelyet kívánt esetben kristályosítással vagy kromatográfiásan választhatunk szét. Az így kapott (XXb) általános képletű vegyületeket ismert módon, savas vagy bázikus körülmények között 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
