203727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anellált azepinon-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 727 B 2 elszappanosítva (XIV) képletű vegyületté alakíthatjuk, amely a hidrolitikus körülmények szerint a megfelelő só formájában keletkezhet A (XV) képletű vegyületté való ciklizálást savas vagy lúgos körülmények között játszathatjuk le, poláros vagy apoláros oldószerben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen magasabb hőmérsékleten, vagy a peptid-kémiában az amidkötés kialakítására szokásosan alkalmazott körülmények között. A (!XIV) képletű vegyület (XV) általános képletű vegyületté való ciklizáiását különösen előnyösen diimiddel — például diciklohexü-karbodiimiddel—játszathatjuk le, a reakció meggyorsítására hidroxi-benztriazol jelenlétében. Oldószerként aprotonos, poláros vagy apoláros oldószert használhatunk. Különösen előnyös oldószer a dimetü-formamid. A reakcióhőmérséklet -20 *C és +80 *C között változhat. A ciklizálást különösen célszerűen alldl-foszforsav- vagy dialldlfoszfinsavanhidriddel végezzük, aprotonos, poláros vagy apoláros oldószerben. Különösen előnyösen npropánfoszforsavanhidridet vagy metü-etü-foszfinsavanhidridet használunk, a 4 331592 vagy 4 426 325 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett realdókörülmények között. A reakciót például semleges vagy enyhén lúgos reakcióközegben játszathatjuk le. Legegyszerűbb, ha a közeg pH-értékét alifás vagy cildoalifás tercier bázissal — példáid N-metü-morfolinnal, N-etü-morfolinnal vagy tri(l-6 szénatomos)alkil-aminnal — állítjuk be. Ha vizes elegyrendszerben dolgozunk, szerves bázis helyett pufferként működő alkalikus sókat — például karbonátokat vagy foszfátokat — is használhatunk. A (XVI) képletű azidot úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) képletű vegyületet balogénezünk, és a kapott (XXH9 általános képletű vegyületet—a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom — katalitikusán (XXIII) általános képletű vegyületté—a képletben Hal jelentése a fent megadott—redukáljuk. A (XXI) képletű vegyületet például a (XVIII) általános képletű vegyületek, vagy a (XXIV) általános képletű vegyiiletek— a képletben Kijelentése egy fent megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoport — alkálifémsói w-halogén-vajsawal, ületve ü)-halogén-vajsav-származékkal — például 4- bróm-vajsav-bromiddal vagy 4-bróm-vajsav-alküészterrel — ismert módon végzett alküezésévedl és kondenzálásával állíthatjuk elő. A (XXI) képletű vegyület halogénezésére halogénezőszerként például szervetlen savkloridokat — így foszfor-pentakloridot, szulfonü-kloridot, foszfor-oxikloridot, szulfinU-kloridot, foszfor-tribromidot —, vagy halogéneket—így brómot vagy klórt—használhatunk. Előnyösen foszfor-pentakloridot vagy foszfor-oxi-kloridot használunk szulfonil-kloriddal kombinálva, szerves oldószerben. Köztitermékként egy imid-halogenid képződik, ami a fenti halogénezőszerekkel reagálva, majd bázikus körülmények között — előnyösen vizes alkálifém-karbonáttal — hidrolizálódva (XXII) képletű vegyületté alakul. A (XXH) képletű vegyületet ezután poláros, aprotonos oldószerben—például alkoholban, előnyösen etanolban; vagy karbonsavban, például ecetsavban — savmegkötőszer — például nátrium-acetát vagy trietü-amin—hozzáadása mellett (XXIII) álalános képletű vegyületté—a képletből Hal jelentése a fent megadott—redukáljuk katalitikusán. Katalizátorként például Raney-nikkelt vagy palládiumot, illetve csontszénre felvitt platinát használhatunk. A (XXm) általános képletű vegyületeket közvetlenül, vagy a (XXH) általános képletű vegyületekkel keverve is előállíthatjuk a (XXI) képletű vegyület halogénezésével, ha a fenti halogénezőszereket kisebb mennyiségben használjuk. A (XXm) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVHI) általános képletű vegyületet egy (XXV) általános képletű dihalogén-savszármazékkal—a képletben Hal jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, és R6 jelentése karbonsav-funkciós csoport, például karboxü-, alkoxi-karbonü-, halogén-karbonü- vagy cianocsoport—kondenzálunk. A (XXIII) általános képletű vegyületeket ezután a nukleofü ágenssel reagál tatjuk, amely a halogénatomot olyan csoporttal képes helyettesíteni, amely csoport további reakcióval aminocsoporttá alakítható. Például a (XXffl) általános képletű vegyületeket egy aziddal, előnyösen nátrium-aziddal reagál tatjuk, apoláros vagy poláros oldószerben — például dimetüszulfoxidban —, 0 *C és 100 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 'C és 100 *C közötti hőmérsékleten. A reakció termékeként a fenti (XVI) képletű azidot kapjuk. A nukleofü szubsztitúció Walden-inverzióval megy végbe. Az így kapott azidot katalitikusán hidrogénezve fémkatalizátor alkalmazásával, vagy komplex hidridekkel reagáltatva (XV) képletű vegyületté alakíthatjuk. Az azídocsoportot például Raney-nikkellel, egy alkoholban, például etanolban, szobahőmérsékleten keverve redukálhatjuk (XV) képletű aminná. A köztitermékként használt (XV), (XVI), (XXI), (XXH) és (XXm) képletű vegyületek több aszimmetríás szénatomot tartalmaznak, így diasztereomerek formájában létezhetnek, amelyek egymástól kristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal választhatók szét. Köztitermékként alkalmazhatók a diasztereomerek vagby diasztereomer-elegyek, valamint az enantiomerek és enantomer-elegyek. A (XV), (XVI), (XXI), (XXH) és (XXIII) képletű vegyületek diasztereomerjeit a (XVa)-(XVh), (XVIa)(XVIh), (XXIa)-(XXId), (XXHa)-(XXnd) és (XXHIa)-(XXmh) képletekkel szemléltetjük. A (XXH) képletű vegyületeket előnyösen a (XXI) általános képletű vegyületek halogénezése után választjuk szét (XXITa)+(XXnb) (cisz-vegyület és tükörképi párja); illetve (XXHc)+(XXnd) (transz-vegyület 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
