203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 724 B 2 24. példa Keverés közben 2 tömegrész dsz-4-amino-5-ldór- N-{3-hidroxi-l-[4-oxo-4-(l-pirrolidinil)-butü]-4-pi peridinil}-2-metoxi-benzamid 31,5 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,7 tömegrész trietil-amint, majd az így kapott keveréket jeges fürdőben lehűtjük és az ekkor kapott oldathoz cseppenként hozzáadjuk 0,72 tömegrész klór-szénsav-fenil-észter 13,5 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Enyhén exoterm reakció megy végbe. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőben 30 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 0,07 tömegrész klór-szénsav-fenü-észter 9 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott keveréket jeges fürdőben további 30 percen át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 0 *C-ra való lehűtés után a terméket kiszűrjük, majd vákuumban 50 'Ck-on szárítjuk. így 1,3 tömegrész (50,5%) mennyiségben cisz-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoü)-amino]-l-[4-oxo-4-(pirrol idinü)-butü]-3-piperidinü}-fenü-karbonátot (102. vegyület) kapunk. Hasonló móson állíthatók elő a következő vegyületekis: cisz-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoü)-amin o]-l-[2-(3-etü-2-oxo-l-imidazolidinü)-etü]-3-piperi dinil}-fenü-karbonát (103. vegyület) és cisz-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoü)- amino]-l-[2-(metü-(l-pirrolidinü-karbonü)-amino)etü]-3-piperidinü}-feü-1üárbonát (104. vegyület). 25. példa Keverés jeges fürdővel végzett hűtés közben 3 tömegrész cisz-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)amino]-l-[2-(3-etü-2-oxo-l-imidazolidinü)-etü]-3- piperidinil}-fenü-karbonát 135 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 6,4 tömegrész pirrolidin 24 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szboahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és néhány csepp acetonitril elegyében forraljuk. A terméket kiszűrjük, majd acetonitrilből 0 *C-on kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd vákuumban 50 *C-on szárítjuk. így 1,95 tőmegrész (66%) mennyiségben a 214,5 *C olvadáspontú cisz-{4-[(4- amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)-amino]-l-[2-(3-etil -2-oxo-l -imidazolidinil)-etil]-3-piperidinü}-l - pirrolidin-karboxüátot (105. vegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületekis: cisz-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)- amino]-l-[4-oxo-4-(l-pirrolidinü)-butü]-3-piperidinü} -dímetü-karbamát, op.: 214,0 ‘C (106. vegyület); cisz-(4-[(4-amino-5-kIór-2-metoxi-benzoü)- amino]-[2-(3-etü-2-oxo-l-imidazolidiniI)-etil]-3-piperi dinilj-dimetil-karbamát, op.: 111,7 ’C (107. vegyület) és cisz-{4-[(4-amino-5-klór-2-metQxi-beazoil)- amino]-l-{2-[metü-(l-pirrolidinü-karbonil)-amino]etü}-3-piperidinil}-dimetü-karbonát-monohidrát, op.: 170,1 *C(108.cegyület). 26. példa 2,1 tömegrész cisz-4-amino-5-ldór-N-{l-[4-(l,4- dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4-oxo-butil]-3- metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid, 0,74 tömegrész kénsav és 40 tömegrész víz keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és hűtés közben nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. Ezt követően triklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 60 “C-on szárítjuk. így 1 tömegrész (51,9%) mennyiségben a 156,9 *C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metQxi'l[4-oxo-4-(4-oxo-1 -piperidinil)-butü]-4-piperidinil}benzamidot (109. vegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületekis: cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-(4- oxo-ciklohexü)-4-piperidinil]-benzamid, op.: 209,5 *C (110. vegyület); cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[(4 -oxo-ciklohexü)-metÜ]-4-piperidinil}-benzamid, op.: 211,6 "C (111. vegyület) és cisz-N-{l-[4-(4-acetü-l-piperidmü)-4-oxo-butil] -3-metoxi-4-piperidmü}-4-amino-5-klór-2-metoxibenzamid, op.: 208,5 *C (112. vegyület). 27. példa Keverés és jeges fürdővel végzett hűtés közben 3,30 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3- metoxi-l-[4-oxo-4-(l-pirrolidinil)-butil]-4-piperidi nü}-benzamid 225 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,55 tömegrész 3-ldórperbenzoesavat, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután 1 éjszakán át keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrülel felvesszük, majd ismét bepároljuk. A kristályosított terméket ezután kiszűrjük, majd szárítjuk, így 2,45 tömegrész (69,6%) mennyiségben a 140,0 *C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3- metoxi-1 -[4-oxo-4-( 1 -pirrolidinil)-butü]-4- piperidinü}-benzamid-N-oxidot (113. vegyület) kapjuk. 28. példa Keverés közben 4 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi'l-[4-oxo-4-(l-pirrolidinil)butü]-4-piperidinü}-benzamid 20 tömegrész ecetsa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
