203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 203 724 B 2 vanhidridet, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyhez hűtés közben ammónium-hidroxidot adunk. Ezután diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropü-éter és néhány csepp acetonitrü elegyében megszüárdítjuk. A szilárd terméket kiszűrjük, majd acetonitrilből kristályosítjuk. 0 *C-ra való hűtés után a terméket kiszűrjük, majd vákuumban 40 *C-on szárítjuk. így 1,9 tömegrész (42,8%) mennyiségben a 149,7 °C olvadáspontú cisz-4-(acetü-amino)-5-klór-2-metoxi-N-{3- metoxi-l-[4-oxo-4-(l-pirrolidinü)-butü]-4-piperidin ü}-benzamid-hemihidrátot (114. vegyület) kapjuk. C. Farmakológiai példák A találmány szerinti el járással előállítható vegyületekgasztrointesztinális mozgékonyságot stimuláló hatását, illetve a gyomorkiürülést gyorsító képességét a következő kísérletekkel igazolhatjuk. 29. példa Tengeri maJac csípőbelének szubmaximális, falon áti ingerlése útján kiváltott összehúzódások felerősítése Tengeri malac csípőbeléből nyert nem-terminális szegmenseket függőlegesen felfüggesztünk 1 g előterhelés mellett 100 ml tyrode-fürdőben, amelynek hőmérséklete 37,5 "C és amely 95 térfogat% oxigéngáz és 5 térfogat% szén-dioxid gáz elegyével van levegőztetve. Az összehúzódásokat izometrikusan mérjük. Falon áti ingerlést végzünk a csípőbél-csík teljes hosszában két, 0,5 mm átmérőjű platina-elektróda segítségével úgy, hogy az anódot a csípőbél keresztmetszetén átszúrjuk, míg a katódot a fürdőbe merítjük. A szövetet 6 inger/perc frekvenciával 1 msec időtartalmú és szubmaximális intenzitású egyetlen rektanguláris ingerrel ingereljük, mely ingerről ismeretes, hogy az intramurális idegvégdőzéseket acetil-kolin leadására készteti. 30 perces stabilizációs periódus után a kísérleti vegyület egyetlen dózisát adjuk hozzá a fürdőhöz, majd hatását 30 percen át követjük. A hatóanyag hatását a beadása előtt mért kiindulási összehúzódási értékek százalékában fejezzük ki. Az 1. táblázatban a kísérleti vegyületek legkisebb hatásos koncentrációját adjuk meg, amikoris a hatóanyagok beadása előtti kezdeti összehúzódáshoz képest 20%-os növekedés tapasztalható. A kísérleti módszer részletesebb leírása megtalálható a The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234,775-783 (1985) szakirodalmi helyen. 1. táblázat A vegyület sorszáma Legkisebb hatásos koncentráció 80 0,00063 24 0,01 81 0,01 83 0,00063 101 0,01 23 0,01 48 0,00063 50 0,01 3 0,01 90 0,01 27 0,01 51 0,00063 52 0,01 28 0,01 29 0,01 47 0,01 54 0,01 89 0,01 91 0,01 55 0,00063 56 0,01 109 0,01 57 0,01 4 0,01 61 0,00063 1 0,00063 59 0,01 112 0,01 6 0,00063 64 0,01 84 0,01 39 0,01 40 0,00063 30. példa Tengeri malac csípőbelének szupramaximális, falon áti ingerlése útján kiváltott összehúzódások felerősítése Tengeri malac csípőbeléből nyert nem-terminális szegmenseket függőlegesen felfüggesztünk 1 g előterhelés mellett 100 ml tyrode-fürdőben, amelynek hőmérséklete 37,5 *C és amely 95 térfogat% oxigéngáz és 5 térfogat% szén-dioxid gáz elegyével van levegőztetve. Az összehúzódásokat izometrikusan mérjük. Falon áti ingerlést végzünk a csípőbél-csík teljes hosszában két, 0,5 mm átmérőjű platina-elektróda segítségével úgy, hogy az anódot a csípőbél keresztmetszetében átszúrjuk, míg a katódot a fürdőbe merítjük. A szövetet 6 inger/perc frekvenciával 1 msec időtartamú és szupramaximális intenzitású (maximális intenzitás: +20 mA) egyetlen rektaguláris ingerrel ingereljük. 30 perces stabilizációs periódus után a kísérleti vegyület egyetlen dózisát adagoljuk a fürdőhöz úgy, hogy a végkoncentráció 0,01 mgűiter legyen. 5 perccel később egy további dózist adagolunk úgy, hogy a teljes vég5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
