203723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indolinonszármazékok előállítására alkalmas intermedierek előállítására
1 HU 203 723 B 2 verjük, majd 0 *C-os sósavoldatba (1100 ml, 6n) öntve hirtelen lehűtjük. A képződött sáriga szilárd anyagot leszűrve, vízzel mosva és szárítva 102,0 g (70%) 2-(2’br6m-etÜ)-ß-nitro-sztirolt kapunk; olvadáspont 67- 68 'C. 2B. példa 2-(2’-Bróm-enl)- ß-nitro-sztirol preparálása 2-(2’-Bróm-etü)-benzaldehidet (10 g) előzetesen kis mennyiségű nátrium-metoxi-oldattal [1 g, 30%-os metanolos oldat, tömeg/tömeg] meglűgosított metanolhoz (200 ml) adunk. Az oldathoz ezután nitro-metánt (3,7 g) adunk és a kapott oldatot nitrogéngáz alatt lehűtjük 0 *C-ra. Ezután keverés közben mintegy 30 perc alatt metanolban (50 ml) oldott 30%-os nátrium-metoxid-oldatot (9 g) adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután mintegy 0 *C-on 1 óráig keverjük, majd 6n sósavoldathoz (200 ml) adjuk. A sárga kristályok formájában kivált 2-(2’-br0m-etü)-ß-nitro-sztirolt (9,51 g, 80%) szűrés utján összegyűjtjük és levegőn 20-30 'C-on megszárítjuk. A metanol előzetes meglúgosítása lehetővé teszi, hogy csak egy oldószert használjunk, a hozzáadás biztonságosabb legyen és a reakcióhőmérsékletet könynyebben érjük el. 3A. példa 4-(2>-Brómreál)-3-klór-l,3-dihidro-2H-indol -2-on preparálása 2-(2’-Br0m-)-ß-nitro-sztirolt (1,69 g, 6,6 mmól) diklór-metánban (50 ml) oldunk és keverés közben lehűtjük 0 ‘C-ra. A kapott oldathoz acetil-kloridot (0,96 ml, 1,06 g, 13,5 mmól), majd poralakú vízmentes vas(m)-kloridot (4,38 g, 27 mmól) adunk. A sötétvörös szuszpenziót 0 *C-on 5,5 órán át erőteljesen keverjük, majd 100 ml 5%-os sósavoldat és 100 ml kloroform keverékébe öntjük, 5 percig rázzuk és a rétegeket szétválasztjuk. MgS04 felett szárítva és a kloroformos fázist bepárolva 1,78 g (98%) 4-(2’-bróm-etü)-3-klórl,3-dihidro-2H-indol-2-ont kapunk sárgásfehér kristályos por alakjában. Éterrel triturálva vagy kloroform/etanol (15:1) elegyből átkristályosítva fehér por képződik. Anyerstermékből a klór eltávolítását további tisztítás nélkül hajthatjuk végre. 3B, példa 4-(2’-Bróm-etil)-3-klór-l,3-dihidro-3H-indol-2-on-preparáldsa 2-(2’-Br0m-etü)-ß-nitro-sztirolt (44 g, 172 mmól) diklór-metánban (1000 ml) oldunk és -10 *C-on egymást követően, gyorsan acetü-kloridot (24 ml, 338 mmól) és vas(EÍl)-kloridot (83,8 g, 615 mmól) adunk hozzá. A reakcióelegyet -10 *C és 0 *C közötti hőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd vizes In sósavoldattal (2x750 ml) mossuk. Szárítás után a diklór-metánt vákuumban lepároljuk. A visszamaradt nyúlós barna anyagot (57 g) diklór-metán/benzin [40-60 *C forráspont (3:1, 10 térfogat)] elegyben szuszpendáljuk; A képződött világosbarna szüárd anyagot összegyűjtve 30,76 g (65%) 4-(2’-bróm-etü)-3-klór-l,3-dihidro-2H-indol-2-ont kapunk; olvadáspontja 168-170 *G A 4-(2’-bróm-etil)-3-klór-l,3-clihidro-2H-mdd-2- on ipari szintű előállítását a 3C, 3D és a 3E példa mutatja be. 3C. példa 4-(2'-Bróm-etil)-3-klór-lt3-dihidro-2H-indol -2-on prepraálása Vas-(in)-klorid (28,5 kg) diklór-metánnal (340 1) készült, előre lehűtött oldatához 0 ’C-on acetil-kloridot (9,2 kg) adunk olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet ne legyen magasabb 5 'C-nál. A reakcióelegyet 0-5 *C hőmérsékleten 15 percig keverjük. A keverékhez 2-(2,-bróm-etil)-5-nitro-sztirol [12,88 kg/16,22 kg nedves tömeg: víztartalom 20,66%)] diklór-metánnal (55 1) készült, előzetesen vízmentesített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet ne haladja meg az 5 *C-t. A reakcióelegyet 5-10 *C hőmérsékleten 5 óráig keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás (TLQ elemzéssel igazoljuk, hogy a reakció teljesen lezajlott. Ezután a reakciókeverékhez vizet (2401) adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne legyen magasabb 20 ’C-nál. Az elegyet 30 percig keverjük. A diklór-metános réteget izoláljuk és vízzel tovább mossuk (3x1201). A diklór-metános fázist ezután mintegy 601 térfogatra bepároljuk. Lehűtés után (20 *Q petrolétert (forráspont 60-80 *C, 401) adunk hozzá és a képződött csapadékot 10 *C-on 30 percig keverjük. A nyers reakciókeverék nagynyomású folyadék-kromatográfiás (HPLC) elemzése a bárt tennék 92,33%-os tisztaságát mutatja ki. A 4-(2’br óm-etü)-3 -klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-ont szűréssel összegyűjtjük, a szűrletet petr-oléterrel mossuk (601) és éjszakán át 80 *C-on szárítjuk. 10,8 kg (78%) címben megadott vegyületet kapunk. 3D. példa 4-(2,-Brómretil)-3-tiór-l,3-dihidro-2H-indol -2-on preparálása Megismételjük a 3C. példában leírt eljárást azzal a különbséggel, hogy a 2-(2’-br0m-etü)-ß-nitro-sztirol mennyisége 12,88 kg(16,95kgnedves tömeg: víztartalom 24%). A nyers reakciókeverék HPLC elemzése azt mutatja, hogy a várt termék tisztasága 96,83%. A termék izolálása után 7,5 kg (54%) címben megadott vegyületet kapunk. 3E. példa 4-(2 '-Bróm-etil)-3-lcJór-l,3-dihidro-2H-indol -2-on preparálása A 3G példa eljárását hajtjuk végre azzal a különbséggel, hogy a 2-(2’-br0m-etü)-ß-nitro-sztirol menynyisége 11,7 kg (15,28 kg nedves tömeg: 23,4% víztartalom). A nyers reakciókeverék HPLC elemzése azt mutatja, hogy a várt termék tisztasága 96,2%. A termék izolálása után 5,7 kg (54%) címben megadott vegyületet kapunk. 4A. példa 4-(2-Bróm-etU)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
