203723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indolinonszármazékok előállítására alkalmas intermedierek előállítására
1 Hü 203 723 B 2 preparálása 4-(2’-Bróm-etü)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ont (34,5 g, 126 mmól) 10% Pd/C katalizátorral (3,5 g) együtt keverünk és 95 ‘C-on 99%-os ipari denaturált szesz/víz 19:1 keverékében (400 ml) oldott nátriumhipofoszfit-hidrátot (45 g) adunk hozzá. HPLC elemzés szerint a reakció 1 óra alatt végbemegy. A reakciókeveréket leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt sárga szüárd anyagot víz/ipari denaturált szesz [9:1 (200 ml)] elegyében szuszpendáljuk, keverés után leszűrjük és éjszakán át szárítjuk. 26,32 g (87%) 4-(2’-bróm-etil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ont kapunk; olvadáspont 140-145 °C. A HPLC elemzés szerint a tennék alapvetően egy komponensből áll (92,8% tisztaság). 4B. példa 4-(2,-Bróm-etil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on preparálása 4-(2’-Bróm-etü)-3-klór-l,3-dihidro-2H-indol-2- ont (23,6 g, 86 mmól), nátrium-hipofoszfit-hidrátot (35 g) és 10% Pd/katalizátort [60%, tömeg/nedves tömeg, 2,6 g] ipari denaturált szesz/víz elegyben (250 ml:30 ml) 80 ‘C-on keverünk. HPLC elemzés szerint a reakció 2 óra alatt végbemegy. A szervetlen komponenseket szűréssel eltávolítjuk és a szerves oldószert vákuumban lepároljuk. A szüárd maradékot vízben (100 ml) szuszpendálva és éjszakán át szárítva 17,0 g (82%) 4-(2’-bróm-etü)-l,3-dihidro-2H-indol- 2-ont kapunk. 4C. példa 4-(2’-Bróm-etil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on preparálása 10% Pd/C (0,5 g, 0,2 mmól), 4-(2’-bróm-etü)-3- klór-l,3-dihidro-2H-indol-2-on (5 g, 19,2 mmól) és etü-acetát (100 ml) szuszpenzióját keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és 15 perc alatt vízben oldott vizes nátrium-hipofoszfitot (5 g 30 ml-ben, 47,2 mmól) adunk hozzá. A hozzáadás után közvetlenül elvégzett vékonyrétegkromatográfia (metanokmetüén-diklorid, 1:30) areakció lezajlását igazolja. Areakciókeveréket a „Hyflo” ágyon forrón átszűrjük, a vizes réteget eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A szüárd maradékot vízben (120 ml) szuszpendálva keverjük és a szuszpenziót leszívatjuk. 4,16 g (95%) 4-(2’-bróm-etü)-l,3-dihidro- 2H-indol-2-ont kapunk fehér szüárd anyag formájában. A 4-(2’-bróm-etü)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on HPLC elemzéssel megáüapított tisztasága 99,11%. 5A. példa 4-[2-(Dipropil-amino)-etilJ-l, 3-dihidro-2H- indol-2-on preparálása Nitrogénatmoszféra alatt 4-(2’-bróm-etü)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ont (245 mg, 102 mmól) nitrogéngázzal előzetesen gáztalanított di(n-propü)-aminban (1,00 g, 10 mmól, 1,35 ml) szuszpendálunk. 30 perc keverés után gázmentesített acetonitrüt (5 ml) adunk hozzá és így halványsárga oldatot kapunk. 1 óra múlva az oldatot melegíteni kezdjük és 5 óráig visszaf olyatás közben forraljuk. Környezeti hőmérsékletre lehűtve az oldatot In sósavoldatba (35 ml) öntjük és éterrel (50 ml) extraháljuk. A vizes fázist szüárd nátriumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük (pH- 7-75) és dülór-metánnal (50 ml) extraháljuk. A fázisokat külön-külön megszárítjuk, majd az éteres réteg bepárlása után 4 vinü-indol-2-ont (60 mg, 37,7%) kapunk. A diklór-metános fázis bepárlása útján 4-[2-(dipropüamino)-etü]-l,3-dihidro-2H-indol-2-onhoz (155 mg, 58,5%) jutunk szabad bázis formájában, amelyet vízmentes etanolban (5 ml) oldunk és hidrogén-kloridgázzal telítünk. Az oldószert vákuumban bepárolva nyers hidrokloridsót (170 mg) kapunk halványsárga szüárd anyag alakjában. Vízmentes etanolból (2 ml) átkristályosítva 4-[2-(dipropü-amino)-etü]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on-hidrokloridból áüó halványsárga kristályokat kapunk (110 mg, 63% a szabad bázisra számítva); olvadáspont 242-244 'C. 5B. példa 4-[2-(Dipropil-amino)-etilJ-l,3-dihidro-2H- indol-2-on preparálása Nitrogénatmoszféra alatt vizet (200 ml) melegítünk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A vízhez 4- (2’-bróm-etü)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ont (10 g) és di(n-propü)-amint (42 g) adunk, élénken keverjük, és 90 percig 90-93 ‘C-on melegítjük. HPLC elemzés alapján az összes kiindulóanyag felhasználódott. A di(n-propü)-amin feleslegét vákuumban azeotrop desztülációval eltávolítjuk, és a reakcióelegyet mintegy 30 ‘C-on keverjükA reakciókeveréket etü-acetáttal (60 ml) extraháljuk, a szerves réteget eltávolítjuk, szárítjuk (MgSC>4), szűrjük és izopropanoüal (100 ml) hígítjuk. Az etü-acetát/izopropanolos oldatot 0 ‘C-on keverjük és a tömény sósavoldatot (3 ml) adunk hozzá. A képződött sárga csapadékot leszívatjuk, izopropanoüal (50 ml) mossuk, majd éjszakán át 80 ‘C-on vákuumban szárítjuk. 4-[2-(dipropü-amino)-etü]-l,3- dihidro-2H-indol-2-on-hidrokloridot (6,6 g, 53%) kapunk sárga por alakjában, melynek tisztasága HPLC elemzés alapján 97,00%. A kapott anyag mintáit jeüemzően tovább tisztítjuk izopropanolból való átkristályosítás útján vagy meglúgosítás és ismételt megsavanyítás segítségével; az így kapott termék tisztasága 98-99%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljár ás a (Hl) általános képletű vegyületek—ahol X jelentése halogénatom és n értéke 1, 2 vagy 3 és Z halogénatomot jelent — előáUítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületen—ahol X és n a megadott jelentésű — legalább 2 ekvivalens vízmentes vas(m)-klorid, legalább 2 ekvivalens acetü-klorid vagy acetübromid és oldószer jelenlétében redukáló cildizálist hajtunk végre. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2 ekvivalens acetü-kloridot és 3 ekvivalens vas(m)-kloridot alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
