203722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxiaminok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 203722 B 2 14H, aromások-H). 28. példa N-{2-[4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-5-feniltiofén-3-il]-etil}-N-(3-terc-butoxi-karbonil-2-hid roxi-propil)-hidroxil-amin (43) képletü vegyidet A vegyűletet az 5-7. példa analógiájára 4-(4-fiuorfenil)-3-formil-2-izopropil-5-fenü-tíofénből kapjuk színtelen hab formájában. ‘H-NMR (CDClj): 5 1,38 (d, 6H, izopropü-CH3), 1,45 (s, 9H, terc-butil), 2,35 (d, 2H, CH^, 2,5-2,65 (m, 4H), 2,75 (m, 2H, CHg), 3,35 (m, 2H, izopropü-H + OH), 4,15 <m, 1H, HO-CH), 5,1 (b, 1H, OH), 7,0-7,2 (m, 9H, aromások-H). 29. példa N-{2-[4-(4-Fluor~fenil)-2-izopropil-5-feniltiofén-3-il]-etíl}-N-(3-karboxi-2-hidroxi-propil) -hidroxH-amin-hidrobromid (44) képletü vegyület 0,7 g (0,4 mmól) 28. példa szerinti vegyűletet 25 ml 1 n hidrogén-bromidban és 5 ml dioxánban forralunk 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt Az oldószert vákuumban lepároljuk és éterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,64 g (84%) színtelen kristályos anyag. Op.: 135-140 *C (bomlik). Rf- 0,4 (kloroform/metanol 3:1). ‘H-NMR (CD3OD): 8 1,4 (d, 6H, izopropil-CH3), 2,5 (d, 2H, CHji), 3,0 (m, 2H, C%), 3,15-3,5 (m, CD3OD-szignállal átfedve), 4,3 (b, 1H), 7,1-7,3 (m, 9H, aromások-H). 30. példa 1- (4-Fluor-fenil)-pentén-3-on . (45) képletü vegyület 31 g (0,25 mól) 4-fluor-benzaldehid, 40,6 g (0,25 mól) benzil-izopropil-keton, 2,5 ml piperidin és 1,75 ml jégecet elegyét 200 ml toluolban 20 óra hoszszat forraljuk vízelválasztó alkalmazásával. Az oldószer lepárlása után 20 cm-es Vigreaux-kolonnán desztilláljuk. Kitermelés: 56,8 g (85%) sárgás olaj. Fp.: 140 *C/0,2 mbar, a tennék jégszekrényben átkristályosodik. Op.:47'C. 31. példa 2- (4-Fluor-fenil)-5-metil-l-nitro-3-fenil-hexán-4-on (46) képletü vegyület 53 g (0,2 mól) 30. példa szerinti vegyület és 29 g (0,47 mól) nitro-metán 200 ml acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten 31 g (0,2 mól) DBU 100 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük, és egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 500 ml In sósavval és 500 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot éterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 26,4 g (40%) színtelen kristályos anyag. Op.: 178 ‘C. ‘H-NMR (CDQ3): 8 0,68 + 0,77 (két d, 6H. izopropil-CH3), 2,4 (m, 1H, izopropil-H), 4,15-4,5 (m, 4H), 7,0 (t, 2H, F-C-CH), 7,25-7,45 (m, 7H, aromások-H). 32. példa 4-(4-Fluor-fenil)-l,2-diizopropil-3-fenil-pirrol (47) képletü vegyület 26,5 g (80 mmól) 31. példa szerinti vegyület 200 ml etanollal készített oldatát és 50 ml (0,1 mól) 2 n nátronlúgot 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 22,5 g (0,2 mól) kénsav 100 ml etanollal és 50 ml vízzel készített oldatához, majd 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A kevés csapadékot leszűrjük, a bepárolt szűrletet kloroform és víz elegyével kirázzuk, a szerves fázist 1 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 24 g sötét olajat kapunk, amely a 2-(4-fluor-fenü)-5-metü-4- oxo-3-fenü-hexanálnyerstermék. Rf- 0,2 (petroléter/etü-acetát 2:1). A fenti olajat 29 g (0,5 mól) izopropU-aminnal 400 ml toluolban oldjuk. Ehhez hozzácsepegtetünk 0 *C hőmérsékleten 15,3 g (80 mmól) titán-tetrakloridot 50 ml toluolban, és 6 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Kieselguhr-on leszívatjuk, toluollal mossuk, a szűrletet kétszer 6 n sósavval extraháljuk, telített hidrogén-karbonát oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után 26 g sötét olajat kapunk, amelyet rövid Kieselgel oszlopon leszűrünk (petroléter-diklór-metán 2:1). Az eluátumból 3,25 g (13%) színtelen kristályokat kapunk, amelyek 150 °C-on olvadnak. 1H-NMR (CDQ3): 81,25 (d, 6H, C-izopropü-CHj), 1,5 (d, 6H, N-izopropil-CHj), 3,2 (szeptett-lH, C-izopropil-H), 4,55 (szeptett, 1H, N-izopropü-H), 6,8 (s, 1H, 5-H), 6,8-7,3 (m, 9H, aromások-H). 33. példa 3-(4-Fluor-fenil)-2-formil-l,5-düzopropil-4- fenil-pirrol (48) képletü vegyület 3,25 g (10 mmól) 32. példa szerinti vegyület 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,92 g (10 mmól) foszfor-oxi-ldorídot csepegtetünk, 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, és 2 óra hosszat 40 °C-on, majd 40 ml jéghideg 1 n pH 9 értékű nátronlúgba öntjük. Háromszor extraháljuk etü-acetáttal, a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után szilárd maradékot kapunk (3,5 g), melyet metilén-klorid és petroléter elegyéből átkristályosítunk. Kitermelés: 3,0 g (85%) enyhén színezett kristályos anyag. Op.: 160 ’C. 34. példa l-[3-(4-Fluor-fenil)-l,5-diizopropil-4-fenilpirrol-2-il]-2-nitro-etén (49) képletü vegyület 1,1 g (3,15 mmól) 33. példa szerinti vegyűletet és 32 mg (0,53 mmól) 1,2-diamino-etánt 12 ml nitro-metánban keverünk 17 óra hosszat 75 ‘C hőmérsékleten. Ezután diklór-metánban felvesszük, kétszer mossuk 5 10 15 20 25 30 35 i 40 45 50 55 60 9
