203722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxiaminok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 203 722 B 2 (29 mmól) piperidint és 1,7 ml (29 mmól) ecetsavat adunk és egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékot 500 ml éterben felvesszük, kétszer vízzel és egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot magas vákuumban 185 °C-ig 0,3 mbar-on desztilláljuk, amíg az utolsó frakció át nem megy. Az összes desztillátumot (44 g) eldobjuk. A desztillációs maradék tartalmazza a terméket barna olaj formájában (1,44,7 g, 81%). A terméket tisztítás nélkül tovább reagáltat juk. Ff- 0,25 (petroléter/etü-acetát 10:1). 22. példa 3-Etoxi-karbonil-2-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-5 -metil-l-fenil-hexán-l,4-dion (37) képletű vegyidet 142,4 g (0,4 mól) 21. példa szerinti vegyületet 42,4 g (0,4 mól) benzaldehiddel 10,8 g (0,04 mól) 3-benzü-5- (2-hidroxi-etü)-4-metü-tiazólium-kloriddal és 33 ml trietil-aminnal együtt 270 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt melegítjük egész éjjel. Az oldószert vákuumban leszívatjuk, a maradékot kloroformban oldjuk, kétszer 1 n kénsavval, vízzel és telített hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra párlás után 185,2 g sárgás olaj marad vissza. A nyerstermék elég tiszta a tovább feldolgozáshoz. Rf- 0,17 (petroléter/etü-acetát 10:1). 23. példa 3- Etoxi-krbonil-4-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-2- izopropil-3-fenil-furán (38) képletü vegyidet 185g(0,4mmól) 22. példa szerinti vegyületet 15,2g (0,05 mól) para-toluolszulfonsav hidráttal 2 liter toluolban forralunk 2,5 óra hosszat vízelválasztó alkalmazásával. Körülbelül 7 ml víz válik le. Lehűtés után kétszer mossuk telített hidrogén-karbonát-oldattal, és egyszer konyhasó-oldattal, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 57,9 g (33%) színtelen kristály Op.:99‘C.. 'H-NMR. (CDCI3): 8 1,1 (t, 3H, 0-CH2-CH3), 1,35 (d, 6H, izopropü-CHj), 3,8 (szeptett, 1H, izopropü-H), 4,15 (q, 2H, 0-CH2-CH3), 6,1-7,35 (m, 13H, aromások-H). 24. példa 4- (4-Fluor-3-/enoxi-/enil)-3-hidroxi-metil-2- izopropil-5-fenil-furán (39) képletü vegyület 31 g (70 mmól) 23. példa szerinti vegyület 350 ml vízmentes toluoüal készített oldatához -78 *C-on argon atmoszférában 70 ml (84 mmól) 1,2 mól diizobutü-alumínium-hidrid toluolos oldatát csepegtetjük lassan hozzá úgy, hogy a hőmérséklet -65 *C fölé ne emelkedjék. 1 óra keverés után -70 ”C-on további 58 ml (70 mmól) DIBAH-oldatot adunk hozzá, és 1 óra hosszat keverjük. Ezután körülbelül -30 *C hőmérsékleten 240 ml 1 n sósavat csepegtetünk hozzá, végül 400 ml vizet és 200 ml etü-acetátot adunk hozzá, eközben az elegy szobahőmérsékletre melegszik. A vizes fázist még háromszor 250 ml etíl-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat 400 ml vízzel és 400 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert leszívatjuk és magas vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 27,2 g (97%). Színtelen kristályok. Op.:157*C. 25. példa 4~(4-Fluor-3-fenoxi-fenil)-3-formil-2-izopro pil-5-fenil-furán (40) képletü vegyület 9,2 ml (130 mmól) dimetü-szulfoxid 70 ml vízmentes diklór-metánnal készített elegyéhez -70------65 "C hőmérsékleten 13,8 ml (97 mmól) trifluor-ecetsav-anhidrid 90 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük, és 10 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 26,1 g (665 mmól) 24. példa szerinti vegyületet feloldunk500 ml diklór-metánban, és hozzácsepegtetjük az előző oldathoz, és 1 óra hosszat -65 'C hőmérsékleten keverjük. Ezután 26,9 ml (195 mmól) trietüamint adunk hozzá, és még 10 percig tartjuk ezen a hőmérsékleten. Felmelegítjük szobahőmérsékletre, telített hidrogén-karbonát és konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etanolban kifőzve 17,6 g (68%) színtelen szüárd anyagot kapunk. Op.: 137 "C. Az etanolos oldatból hűtés hatására még 5,6 g (21%) keletkezik. Op.:138*C. !H-NMR (CDC13): 51,4 (d>6H, izopropü-CH3), 3,7 (szeptett, 1H, izopropü-H), 6,9-7,4 (m, 14H, aromások-H), 9,8 (s, 1H, CHO). 26. példa N-{2-[4-(4-Fluor-3-fenoxi-fenil)-2-izopropil -5-fenil-furán-3-il]-etil}-N-(3-tercier-butoxi-kar bonil-2-hidroxi-propil)-hidroxil-amin (41) képletü vegyület A vegyületet az 5-7. példák analógiájára a 25. példa szerinti vegyületből kapjuk színtelen hab formájában. JH-NMR (CDa3): 8 1,3 (d, 6H, izopropü.-CH3), 1,45 (s, 9H, terc-butü-CH3), 2,4 (d, 2H, OLj), 2,6 (m, 6H, CH2), 3,1 (m, 1H, izopropü-H). 3,4 (b, 1H, OH), 4,2 (1H, HO-CH), 5,2 (b, 1H, OH), 6,9-7,4 (m, 14H, aromások-H). 27. példa N-f2-[4-(4-Fluor-3-/enoxi-/renil)-2-izopropil-5-fenil-furán-3-il]-etil}-N- (3-karboxi-2-hid roxi-propil)-hidroxil-amn-hidrokIorid (42) képletű vegyület A vegyületet a 8. példa szerint kapjuk a 26. példa szerinti vegyületből szüárd színtelen hab formájában. ^-NMR (d6-DMSO): 81,3 (d, 6H, izopropü-CH3), 2,4 (m, DMSO-szignáüal átfedve, CH2), 2,8 (m, 2H, CH2), 3,0-3,3 (b, E^O-szignáüal átfedve, CH2), 4,25 (b, 1H. HOCH), 5,4 (nagyobb b, 1H, OH), 6,9-7,6 (m. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
