203722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxiaminok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 722 B 2 rinti vegyületből kapjuk színtelen hab formájában. Rf- 0,2 (kloroform/metanol 5:1). 12. példa 3-(4-Fluor-/eml)-5-izopropil-l,2-difenil-pirrol (27) képletü vegyidet 10,1 g (34 mmól) 2-(4-fluor-fenil)-5-metfl-l-fenilhexán-l,4-dion (2. példa) és 9,3 g (102 mmól) anilin 150 ml toluollal képezett elegyét 500 mg para-toluolszulfonsav hozzáadása közben 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt vízelválasztó alkalmazásé - val. Lehűtés és ecetsav-etil-észterrel történő hígítás után 1 n sósavval, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezt követően Kieselgélen kromatografáljuk. Kitermelés: 4,4 g (37%). *H-NMR (CDClj): 8 1,17 (d, 6H), 2,70 (szeptett, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,80-7,30 (m, 14H). 13. példa N-(2-[3-(4-Fluor~fenil)-5-izopropil-l,2-dife -nil-pirrol-4~il]-etil}-N-(3-tercier-butoxi-karbonil-2-hidroxi-propil)-hidroxil-amin (28) képletü vegyidet A vegyületet a 4-7. példák analógiájára a 12. példa szerinti vegyületből kapjuk színtelen hab formájában. ^-NMR (CDa3): 8 1,25 (d, 6H, izopropfl-CH3), 1,45 (s, 9H, t-but-CHj), 2,4 (d, 2H, O^-COOR), 2,5-2,75 (m, 4H, CHj), 2,95 (m, 2H, CH2 és izopropil-H), 3,3 (b, 1H, OH), 4,15 (m, 1H. (OH)-CH), 5,1 (b, 1H, OH), 6,7-7,35 (m, 14H, aromások-H). 14. példa N-{2-[l-Etil-3-(4-fluor-fenil)-5-izopropil-2- fenil-pirrol-4-il]-etil}-N-(3-karboxi-2-hidroxipropil)-hidroxil-amn-hidrokIorid (29 képletü vegyidet) A vegyületet a 8. példa szerint kapjuk a 13. példa szerinti vegyületből 1 n sósavval, amely 20% dioxánt tartalmaz. Színtelen habot kapunk. Rf- 0,3 (kloroform/metanol 3:1). 15. példa N-[2-(2,4-Dimetil-fenil)-etil]-N-(3-karboxi-2 -hidroxi-pn>pil)-hidroxil-amin-hidroklorid (30) képletü vegyület A vegyületet az 5-8. példa analógiájára 2,4-dimetil-benzaldehidből állítjuk elő színtelen hab formájában. ^-NMR (CDC13): 8 2.2 (m, 6H, CH3), 2,45 (m, DMSO szignállal átfedésben, CH^, 2,95 (m, 2H, CH2), 3,35 (m, 4H, CH32), 4,3 (m, 1H, HO-CH), 7,0 (m, 3H, aromások-H). 16 16. példa N-[2-(2,4-Dimetil-fenil)-etil]-N-(3-metoxi-ka rbonil-2-hidroxi-propil)-hidroxil-amin (31) képletű vegyület 50 mg (0,19 mmól) 15. példa szerinti vegyületet 2 óra hosszat forralunk 5 ml metanolban, amely 3 csepp koncentrált kénsavat tartalmaz, visszafolyató hűtő alatt. Szárazra pároljuk, a maradékot etfl-acetáttal és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal ldrázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. Kitermelés: 40 mg (75%) színtelen olaj. MS:m/e- 281 (15%,M+),;233 (20%M-OCH3-OH); 162(100%,M-C9H11). 17. példa N-[2-(2,4-DikIór-fenil)-etil]-N-(3-tercier-bur toxi-karboml-2-hidroxi-propil)-hidroxil-amin (32) képletü vegyület A vegyületet az 5-7. példa analógiájára 2,4-diklórbenzaldehidból kapjuk színtelen olaj formájában. íH-NMR (CDa^: 6 1,45 (s, 9H, C(OI3)3), 2,4 (d, 2H, 0%), 2,5 (d, 2H, Oty, 3,0 (m, 4H, CHj). 4,3 (m, 1H,HO-CH), 5,9 (b, 1H.OH), 7,15-7,3 (m, 3H, aromások-H). 18. példa N-[2-(2,4-Diklór-fenil)-etilJ-N-(3-karboxi-2 -hidroxi-propil)-hidroxilaTnin-hidroklorid (33) képletü vegyidet A vegyületet a 8. példa analógiájára kapjuk a 17. példa szerinti vegyületből, színtelen hab formájában. Elemanalízis: számított: C: 41,8, H: 4,7, Cl: 30,9, N: 4,1%, talált: C: 41,4, H: 4,8, Q: 30,0, N: 4,0%. 19. példa N-[2-(4’-Fluor-3,5-dimetil-l, 1 ’-bifen-2-il)-e tilJ-N-(3-tercier-butoxi-karbonil-2-hidroxi-pro pil)-hidroxil-amn (34) képletü vegyület Az 5-7. példa analógiájára 4’-fluor-3,5-dimetül,l’-bifenü-2-karboxaldehidből kapjuk [G£. Stokker és mtsai., J. Med. Chem. 29,170 (1986)]. ^-NMR (CDa3): 8 1,45 (s, 9H, C(CH3)3), 2,25-2,4 (m, 8H, CH3 és CH2), 2,55 (m, 1H, ChJ, 2,65 (m, 2H, CH2), 2,8 (m, 2H, CHj), 3,6 (b, 1H, OH), 4,15 (m, 1H, HO-CH), 4,9 (b, 1H, OH), 6,8-7,3 (m, 6H, aromások-H). 20. példa N-[2-(4-Fluor-3,5-dimetil-l, 1 '-bifen-2-il)-etil]-N-(3-karboxi-2-hidroxi-propil)-hidroxil-amin-hidroklorid (35) képletü vegyület kA vegyületet a 8. példa analógiájára a 19. példa szerinti vegyületből kapjuk színtelen olaj formájában. Rf- 0,38 (kloroform/metanol 4:1). 21. példa 2-(4-Fluor-3-fenon-benzllidén)-4-metil-3-oxo -pentán-karbonsav-etilészter (36) képletü vegyület 79 g (0,5 mól) 4-metil-3-oxo-pentán-karbonsavetilészter (előállítása: S.B. Soloway és FJB. La Forge, J. Am. Chem. Soc. 69,21611 /1947/) metü-izopropil-ketonból) és 108 g (0,5 mól) 4-fluor-3-fenoxi-benzaldehid 300 ml izopropanollal készített oldatához 2,8 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 60 7
