203721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-halogén-etil)-3-alkoxi-karbonil-2-pirrol-ecet-sav-alkilészterek előállítására
1 HU 203 721 B 2 A találmány tárgya eljárás az új (XVI) általános képlett! N-helyettesített pirrol-2,3-dikarbonsav-származékok — ebben a képletben X jelentése halogénatom, a két R szubsztituens jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkücsoport — előállítására. A fenti meghatározásnak megfelelő (XVI) általános képletű vegyületek előnyös köztitermékek az ismert fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, lázcsillapító és enyhe izomrelaxáns hatású (I) általános képletű 5-aroü-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsava és (IA) általános képletű észtereik — ezekben a képletekben Ar jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-, 2- vagy 3-furü-, 2- vagy 3-tienü- vagy 2- vagy 3-piridü-csoport, mimellett az egy vagy több szubsztituens a gyűrű bármelyik helyzetéhez kapcsolódhat és egy vagy több rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport vagy hal ogénatom lehet és R jelentése 1-12 szénatomszámú alkücsoport előállítására. Ez utóbbi eljárás azonos elsőbbségű külön szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi és a következő lépésekből áll:- A találmány szerint előáüított (XVI) általános képletű vegyületet aprotikus oldószerben, erős bázissal a megfelelő (XII) általános képletű vegyületté ciklizáljuk;- az R szubsztituensek helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) képletű dikarbonsavat szelektív észterezéssel a (XVTO) általános képletű monoészterré alakítjuk;- a (XVm) általános képletű monoésztert melegítéssel dekarboxüezzük;- az így kapott (XIX) általános képletű monokarbonsav-észtert aroüezés útján alakítjuk a kívánt (IA) ill. (I) általános képletű vegyületté. Ezt az eljárást a 2. reakcióvázlat szemlélteti. A (XVI) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy egy (XÜI) általános képletű 3-(2-haloégn-etü-amino)-2-penténdikarbonsav-dialküésztert — ahol R jelentése rövidszénláncú alkücsoport és X jelentése halogénatom — vizes oldatban valamely (XX) általános képletű 2-halogén-acetaldehiddel reagáltatunk. A (XÜI) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása egy (TV) általános képletű aceton-dikarbonsav-dialkü-észterből — ahol R a fenti jelentésű—kiindulva történhet; ezt a vegyületet valamely 2-halogén-etü-aminnal ületőleg annak sójával reagáltatjuk, vagy előbb 2-amino-etanollal reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyületet és a kapott (2-hidroxi-etü)amino-származék hidroxücsoportját halogénatomra cseréljük ki. Mindkét esetben a megfelelő (XÜI) általános képletű 3-(2-halogén-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav dialküésztert kapjuk. ElőáUíthatjuk azonban a (XHI) általános képletű kiindulási vegyületeket a (TV) általános képletű acetondikarbonsav-dialkü-észterekből kiindulva egy másik szintézis-úton is amely szerint a (IV) általános képletű vegyületeket először 2-amino-etanoüal reagáltatva a megfelelő (XIV) általános képletű 3-(2-hidroxi-etflamino)-2-pentén-dikarbonsav-dialküészterré alakítjuk, majd ezt szerves bázis jelenlétében, például metánszulfonü-kloriddal reagáltatva a megfelelő (XV) általános képletű mezü-észterré — ahol Ms jelentése metánszulfonü-csoport — alakítjuk, amelynek a metánszulfonü-csoportját alkálifém-halogeniddel, előnyösen lítium-halogeniddel reagáltatva cseréljük ki a kívánt X halogénatomra. A fent leírt eljárások bármelyike szerint kapott (XIII) általános képöletű vegyületet azután a fentebb leírt módon ciklizáljuk a kívánt (XVI) általános képletű 2- halogén-etü-amino-pirrol-2,3-dikarbonsav-dialkü-é szterré. A 4 089 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet egy eljárást, amely szerint a (IV) általános képletből kiindulva, a mi eljárásunk nem szereplő N-(2-hidroxi-etü)-pirrol-2,3-dikarbonsav-dimetüészteren és N-(2-metánszulfonü-oxi-etü)pirrol-dikarbonsav-dimetüészteren keresztül négy reakciólépésben jutnak el N-(2-jód-etü)-pirrol-2,3-dikarbonsav-dimetü-észterhez. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással a (IV) általános képletű vegyületből egyetlen reakciólépésben előáüítható (XÜI) általános képletű 3-(2-halogén-etü-amino)-2-penténdikarbonsav-alküészterekből egyszerű módon, ugyancsak egy reakciólépésbe nállítjuk elő a (XVm) általános képletű vegyületekedt, ami igen számottevő műszaki haladást jelent. A találmány szerinti eljárást, valamint a (XÜI) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását a csatolt rajz szermt 1. reakcióvázlat szemlélteti. A leírt eljárás-változatok mindegyikében kiindulási anyagként említett (IV) általános képletű vegyületek közül az R helyén metücsoportot tartalmazó acetondikarbonsav-dimetü-észter forgalomban levő vegyület (Aldrich), és ugyanígy hozzáférhető az acetondikarbonsav is, amely 3-oxo-pentándikarbonsav néven is ismeretes. A többi acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkü-észter könnyen előállítható vagy a dimetüészterből vagy előnyösen a dikarbonsavból önmagában ismert észterezési eljárással. Mégis, az alkücsoportok változtatása semmilyen előnt nem jelent, így célszerű az R helyén metücsoportot tartalmazó dimetil-észterek alkalmazása. A (XÜI), (XIV), (XV) és (XVI) általános képletű kiindulási vegyületeket és köztitermékeket kívánt esetben szokásos módszerekkel, például szűréssel, desztülálással, kristályosítással, kromatografálással és más eljárásokkal izolálhatjuk. A kapott termékeket szokásos módon, például fizikai állandóikkal és spektroszkópiai adatokkal jeüemezhet jük. Az eljárás I. változatának 1. lépésében a (XÜI) általános képletű 3-(halogén-etü-amino-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkü-észtert ("halogénenamin) áüítjuk elő acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkü-észterből, vagy közvetlenül a 2-halogénetü-amin hidrohalogenid sójával történő reakció útján, vagy úgy, hogy előbb 2-amino-etanollal reagáltat-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
