203721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-halogén-etil)-3-alkoxi-karbonil-2-pirrol-ecet-sav-alkilészterek előállítására
1 HU 203 721 B 2 juk és ezt követően a hidroxilcsoportot halogénatomra cseréljük ki. Az I. változat 1. lépésében előnyösen az aceton-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észtert vizes oldatban a 2-halogén-etil-amin hidrohalogenid-sójával reagáltatjuk. Az oldat pH-értéke előnyösen 5-12 közötti, még előnyösebben 3-8 közötti. A pH-t általában egy gyenge bázis, például nátrium-acetát vizes oldatának reakcióközegként való alkalmazásával szabályozzuk, de más pH-t szabályozó módszert is alkalmazhatunk. A reakciópartnereket egyidejűleg vagy egymásután is hozzáadhatjuk, de kívánatos, hogy a 2-halogén-etil-amin hidrogén-halogenid sóját nem adjuk hozzá a bázikus oldathoz mindaddig, amíg az oldat az acetondikarbonsav-észtert nem tartalmazza, hogy az aziridinek keletkezését elkerüljük. Általában úgy járunk el, hogy a 2-halogén-etil-amint és az acetondikarbonsav-észtert egyidejűleg vagy a megadott sorrendben vízben oldjuk és a gyenge bázist szilárd alakban hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen 0-35 *C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, például 20-30 'C-on végezzük, előnyösen 15 perc-24 óra, még előnyösebben 4-18 óra hosszat. A köztitermékként keletkező 3-(2-halogén-etil-amino)-2-penténdikarbonsav-di(rövidszénláncú)alldl-és zter (”halogén-enamin”) általában kikristályosodik és az E és Z izomerek elegyeként szűréssel izolálható. Előnyösek az R helyén metilcsoportot és az X helyén bróm- vagy klóratomot tartalmazó (XIII) általános képletű köztitermékek és a pH szabályozására előnyösen nátrium-acetátot alkalmazunk. A H. változat 1. lépésében az acetondikarbonsavdi(rövidszénláncú)alkil-észtert . 2-amino-etanollal (más néven 2-hidroxi-etU-aminnal) aprotikus, poláros oldószerben reagáltatjuk, a keletkezett (XIV) általános képletű hidroxi-enamint a (XV) általános képletű mezilén-aminon keresztül a megfelelő (Xm) általános képletű halogén-enaminná alakítjuk át. A reakciót a mezüén-amin keletkezésének fázisában meg lehet állítani és a mezilén-amin kívánt esetben, a H. változat 2. lépése szerint közvetlenül is ciklizálható. A reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a dikarboxilátot az oldószerben feloldjuk, majd a 2-hidroxi-etil-amint lassan hozzáadjuk a kapott oldathoz és a reakció során keletkezett vizet azeotropos desztillációval eltávolítjuk. A hidroxi-enamin előállítását kevésbé erőteljes körülmények között is el lehet végezni (v.ö. például a 4 089 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírással), azonban a következő reakcióban a hidroxi-enamin vízmentes oldatára van szükség, ezért a hidroxi-enamin előállítását célszerű aprotikus közegben lefolytatni. A kapott oldat a hidroxi-enamin E és Z izomerjeinek elegyét tartalmazza és a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználható. Az I. változat 1. lépéséhez hasonló előnyösen itt is az R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk. A 2. lépésben az 1. lépésben kapott (XIII) általános képletű halogén-enamint erős bázissal aprotikus, poláros oldószerben ciklizálunk. A találmány szerinti eljárásban valamely (XIII) általános képletű halogén-enamint egy (XX) általános képletű 2-halo-acetaldehiddel, ahol X jelentése a fent megadott, reagáltatunk. A reakciót előnyösen vizes oldatban 4,5-10 pH, előnyösen 5-8,5 pH értéken, célszerűen 0-65 'C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, 1-48 óra alatt, előnyösen 6-24 óra alatt folytatjuk le. X jelentése előnyösen brómatom és a pH szabályozását gyenge bázis, például nátrium-acetát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenléte révén érjük el. A reakciót előnyösen 10-50 térfogat% vízzel elegyedő társ-oldószer, például aceton jelenlétében folytatjuk le. A gyenge bázis és a 2-halogén-acetaldehid vizes oldatához hozzáadjuk a (Xm) általános képletű halogén-enamint, valamint előnyösen a vízzel elegyedő társ-oldószert A reakcióelegyet ezután megfelelő ideig keverjük és a kapott (XVI) általános képletű N-(2- halogén-etil)-pirrolt szűréssel izoláljuk. A 2-halogénacetaldehid a kereskedelemben kapható vagy bármely kívánt úton előállítható. Az előnyös 2-bróm-acetaldehid esetében valamely 2-bróm-acetaldehid-di(rővidszénláncú)alkil-acetált, (rövidszénláncú)alkü-1,2-dibróm-etü-étert, 1,2-dibróm-etil-acetátot, stb. savasán hidrolizálunk és a kapott 2-bróm-acetaldehid vizes oldatához adjuk a gyenge bázist. 1. példa 3-(2-Bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di metil-észter előállítása—a) eljárásváltozat A) 12,35 g (60 mmól) 2-bróm-etil-hidrobromidot szobahőmérsékleten (20 ’C-on), keverés közben 30 ml vízben oldunk, majd 10,0 g (57 mmól) aceton-dikarbonsav-dimetü-észtert adunk hozzá. 5-10 perc elteltével 14,35 g (175 mmól) szilárd, vízmentes nátriumacetátot adunk hozzá és a keverést folytatjuk. Mintegy 80 perc múlva megkezdődik a 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter kicsapódása, az oldatot szobahőmérsékleten 17 óra hosszat keverjük. Ezt követően a sűrű szuszpenziót 20 ml hideg vízzel hígítjuk, 30 percig 0-5 ’C-on tartjuk, majd szűrjük, a csapadékot 50 ml 0-5 ’C-os hide vízzel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. Termékként 13,9 g 3-(2- bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-ész tért kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Hozam: 86%. Op.: 71-72’C NMR (CDC13): 8: 8,80 (1H, széles s); 4,60 (1H, s); 3,85 (3H, s); 3,77 (3H, s); 3,35-3,72 (4H, széles m); 3,25 (2H,s). B) A 2-bróm-etü-amin-hidrobromid helyett 7,0 g (60 mmól) 2-klór-etil-amin-hidroldorid alkalmazásával az A) szakasz szerinti eljárással 10,8 g 3-(2-klóretil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-észtert kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Hozam: 80%. Op.: 75-76 *C. NMR (CDC13): 8: 8,80 (1H, széles s); 4,60 (1H, s); 3,75 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,60 (4H, m); 3,27 (2H, s). C) E példa A) és B) szakasza szerint járunk el, azonban az aceton-dikarbonsav-dimetil-észter helyett az alábbi kiindulási vegyületeket alkalmazzuk: aceton-dikarbonsav-dietü-észter, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
