203720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-[fenil-tio]-etil)-malonsav-dietilészter előállítására
1 HU 203 720 B 2 A találmány tárgya új eljárás 2-[2-(fenü-tio)-etü]malonsav-dietil-észter előállítására ciklopropán-1,1- dikarbonsav-dietü-észter tiofenollal való reagáltatása útján. A 2-[2-(fenil-tio)-etil]-malonsav-dietil-észter (a továbbiakban rövidítve: M-észter) a szulfinpirazon nevű, gyógyászatban ismert hatóanyag értékes intermedier je. A szulinpirazont [kémiai nevén: 1,2-difenü-4-(2-fenil-tio-etil)-3,5-dioxo-pirazolidin] hatóanyagként többféle terápiás területen (például köszvény-kezelés, infarktus-utókezelés) eredményesen alkalmazzák. Ismert, hogy a szulfinpirazon kémiai szintézise során [lásd Helv. Chim. Acta 44,232 (1961)] első lépésben 2-fenil-tio-etil-bromidot és malonsav-dietü-észtert reagáltattak és a kapott M-észtert vákuum-desztillációval különítették el. Az ipari méretű M-észtergyártásnak komoly gátjává vált, hogy a 2-[2-(fenütio)-etü]-bromid mustárgáz hatású, rendkívül kellemetlen, mérgező anyag. Kedvezőbbnek ígérkezett az a megoldás, miszerint ciklopropán-l,l-dikarbonsav-dietü-észtert 0,1 mólekvivalens alkálifém-alkoholát jelenlétében 50 mól% feleslegben alkalmazott tiofenollal reagáltatták [J. Org. Chem. 30, 1951 (1965)]. A meglehetősen alacsony (50-54%) kitermelés viszont jelentős hátrányt jelentett. A fenti módzsert fejlesztették tovább a 187 351 sz. magyar szabadalmi leírás szerzői. A megoldás lényege az, hogy a kiindulási vegyületként használt ciklopropán-l,l-dikarbonsav-dietil-észtert helyben állították elő, nem választották el a melléktermékektől, hanem tovább reagáltatták tiofenollal. A megoldás legfőbb hátrányának az bizonyult, hogy 75-80% hatóanyagtartalmú M-észtert sikerült csak előállítani, közepes (50-52%-os) kitermeléssel (lásd a fenti szabadalmi leírás 1. példáját). Az alacsony kitermelés miatt jelentős mennyiségű elreagálatlan reakciópartnerek maradtak a reakcióelegyben, melyek megsemmisítése komoly környezetvédelmi problémát jelentett. A találmány célja tehát olyan megoldás kidolgozása volt, mellyel egyszerű technológiával, jó termeléssel, jó minőségű M-észtert lehet előállítani. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a műszaki információkkal [lásd például J. Org. Chem. 30, 1953. oldal33-40. sor (1965)] ellentétben lehetőleg moláris mennyiségben kell a reakciópartnereket 105- 115 *C körüli értéken reagáltatni, mégpedig katalitikus mennyiségű (0,001-0,01 ml) nátrium-alkoholát jelenlétében. Azt találtuk továbbá, hogy több irodalmi hely [például J. Org. Chem. 30,1952,oldal 2. hasáb (1965)] állításával szemben az eddig előnytelennek tartott apoláros-oldószert ill. oldószer-rendszert célszerű a fenti reakcióban használni. A találmány tehát eljárás 2-[2-(fenil-tio)-etü]-malonsav-dietü-éészter előállítására ciklopropán-l,l-dikarbonsav-dietü-észter tiofenollal való reagáltatása útján olyan módon, hogy a reakciót 1 mól ciklopropán-száímazékra számított 0,95-1,05 mólnyi tiofenollal, apoláros oldószerben, előnyösen toluolban, 105-115 °C-on katalitikus mennyiségű (0,001- 0,01 mól) nátrium-alkoholát jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös változatában a kiindulási anyagként használt ciklopropán-1,1- dikarbonsav-dietü-észtert toluolban 0,005 mólnyi nátrium-etüátot tartalmazó etüalkoholos oldattal hozzuk össze. Keverés mellett forrásig melegítjük az elegyet, majd 0,97 mólnyi tiofenollal reagáltatjuk. Extrakció és tisztítás után jó minőségű M-észtert kapunk. A találmány szerinti eljárás legfőbb előnye az, hogy 95-98%-os (tiofenolra számított) termeléssel, egyszerű technológiával, jó minőségű terméket eredményez. Igen előnyös az is, hogy a reakció során nem keletkeznek nagyvolumenű, környezetszennyezést okozó melléktermékek. A találmány szerinti eljárással kapott termék kitűnően felhasználható a szulfinpirazon-gyártásban. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa Egy 250 ml-es üvegreaktorba bemérünk 18,6 g (0,1 gmól) ciklopropán-l,l-dikarbonsav-dietü-észtert, 80 ml (69,3 g) toluolt és 1,5 g 20 tömeg%-os nátrium-etilát etanolos oldatát, mely 0,005 gmól nátriumetüátot tartalmaz. Ezután keverés mellett reflux hőmérsékletig melegítjük az elegyet és fél óra alatt hozzáadagoljuk 10,7 g (0,097 gmól) tiofenol, és 20 ml (17,3 g) toluol elegyét. Adagolás után még további félórán át forraljuk az elegyet 110 °C-on, majd 20 'C-ra htjük és kétszer 50 ml vízzel extraháljuk, majd vákuumban oldószermentesítjük. Az így kapott 2-[2-(fenütio)-etü]-malonsay-dietü-észter tömege 27,6 g. Kitermelés: 96,2% (tiofenolra vonatkoztatva) 91% (észterre vonatkoztatva) A termék fizikai adatai: fajsúly: (d2o)” 1,1089; törésmutató: nD30°= 1,5160; forráspont: 153— 154 "C/40Pa A termék hatóanyagtartalma (gázkromatográfiás vizsgálattal): 99,85%. 2. példa Egy 1600 1-es duplikátorba bekészítünk 200 kg (1,07 kmól) cildopropán-l,l-dikarbonsav-dietU-észtert, 6001 (519 kg) toluolt és 1,5 kg 20 tömeg%-os nátrium-etüát etanolos oldatát, majd a reakcióelegyet 100 ’C-ra melegítjük és egy adagoló tartályból 114,5 kg (1,04 kmól) tiofenol és 2001 (173 kg) toluol oldatát háromnegyed óra alatt hozzáadagoljuk. Ezután a reakcióelegyet még további 30 percig 110 °C-on visszafolyatáson tartjuk, majd 20 ’Ck-ra hűtjük az elegyet, kétszer 1001 vízzel extraháljuk. A szerves fázist vákuumban 140 ’C-on oldószermentesítjük. A visszamaradó 2-[2-(fenü-tio)-etil]-malonsav-dietüészter tömege: 290 kg. Termelés: (tiofenolra vonatkoztatva) 94,5%. Fizikai adatok: lásd 1. példában megadottat. 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
