203718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamid és karbamátszármazékok előállítására
1 HU 203718 B 2 rendszerint kikristályosodik, és a szűréssel kinyert anyag jó tisztaságfokú és magas hozadékú. A szűrlet és a fentebb említett vizes fázis gyakran tartalmaz még el nem reagált nukleofil kiindulási anyagot, valamint karbamid, karbamát vagy karbamoil-oxim végterméket. Kívánt esetben ezeket újra felhasználhatjuk, egyesítve a szűrletet a vizes fázissal, majd a fázisokat szétválasztva. Az így kapott szerves fázishoz friss oldószert és újabb mennyiségű nukleofil kiindulási anyagot adunk, és a reakciót megismételjük. Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető jellegűek és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa A 2-(terc-butü)-5-metü-amin-l,3,4-tiadiazol-hidroklorid előállításához 425 ml toluolban oldva 250 g (1,46 mól) 2-(terc-butü)-5-metü-amin-l,3,4-tiadiazolt adunk egy 1 literes, háromnyakú lombikban, mely el van látva egy keverővei és egy, az oldatba bemerülő gázbevezető rendszerrel. Az oldatot 325 ml reagens minőségű toluol hozzáadásával meghígítjuk és 60 'C hőmérsékletűre melegítjük. 60,0 g (1,63 mól) vízmentes hidrogén-ldorid gázt vezetünk a rendszerbe, olyan sebességgel, hogy az oldat hőmérséklete 60-70 ”C hőmérsékleten legyen. A nyert keveréket 0 °C hőmérsékletűre hűtjük, és 30 percen keresztül kevertetjük. A szűréssel kinyert szüárd anyagot 250ml toluoüal mossuk, egy éjszakán át csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, 310,5 g (97,7% kinyerés) 2- (terc-butil)-5-metil-amin-l,3,4-tiadiazol-hidroklori dot nyerve. 2. példa Az l,l-dipropil-3-metil-karbamid előállításánál 22,0 g (0,25 mól) dimetil-karbamidot 25,3 g (0,25 mól) dipropil-amint és 100 ml izopropü-benzolt mérünk egy250milliliteres háromnyakú lombikba, mely keverővei és hűtővel van ellátva. A reakciókeveréket viszszafolyatós hűtő alatt forraljuk (137 ’C) 12 órán át, majd 100 °C hőmérsékletűre hűtjük és az oldószert vákuum-desztillációval eltávolítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten megszárítva, 41,5 g l,l-dipropil-3-metü-karbamidhoz jutunk. 3. példa Azl-[5-(terc-butü)-l,3,4-tiadiazol-2-ü]-l,3-dimetü-karbamid előállításához 34,4 g 74,7% tisztaságú 2- (terc-butü)-5-metü-amin-l,3,4-tiadiazolt (0,15 mól amin), 30 ml ionmentes vizet és 25 ml xüolt (reagens minőségű o-, m- és p-xilol keveréke) és 20,0 g 34,01%os sósavat (0,18 mól sósav) mérünk egy 250 milliliteres, háromnyakú lombikba, melyet keverővei láttunk el. A reakciókeveréket 55 "C hőmérsékletűre melegítjük, 15 percen át keverjük és a szerves fázist elválasztjuk a vizestől. Avizes fázist 75 ml xüollal keverjük össze, nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá, amíg a kémhatása pH-8 értéket el nem éri (15,4 g 50 t%-os nátrium-hidroxid oldat). A nyert kétfázisú rendszert 50 *C hőmérsékleten kevertetjük 15 percen át, majd a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist újabb 30 ml xilollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 250 millüiteres, háromnyakú lombikba töltjük, melyet keverővei, hűtővel és Dean Stark csapdával látunk el. Az oldatot a víz/xilol azeotrop desztillálásáv&l szárítjuk, amíg az oldat hőmérséklete a 145 °C hőmérsékletet el nem éri. Az így szárított oldat hőmérsékletét 50 "C értékre hűtjük és 15,9 g (0,18 mól) 1,3-dimetü-karbamidot adunk hozzá. 6,6 g (0,18 mól) vízmentes hidrogén-klorid gázt vezetünk az oldatba. Az oldatot forrásba hozzuk (142 ‘C), és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 10 órán keresztül. Ezt követően az oldatot 70 *C hőmérsékletre hűtjük és 30 ml ionmentes vizet adunk hozzá. A kétfázisú keveréket 15 percen át kevertetjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 30 ml ionmentes vízzel keverjük és 0 °C hőmérsékletűre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten kevertetünk 1 órán át, majd a szuszpenziót szűrjük, az így kinyert kristályokat 25 ml ionmentes vízzel mossuk. A kristályos anyagot 60 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk, 24,6 g (70,1%) 97,4% tisztaságú 1 -[5-(terc-butil)-l ,3,4-tiadiazol-2-ü]-1,3- dimetü-karbamidot nyerve. Op.: 161,0-162,0‘C. Az előző szűrletet egyesítjük a reakciókeverék vizes mosófolyadékával, a kémhatását 50 t%-os nátriumhidroxid oldattal pH» 8,0 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és egy 100 milliliteres mérőedénybe visszük. A térfogatot xüollal 100 ml-re feltöltjük, kiveszünk 1 ml-t és a kivétet acetonitrillel 100 ml-re feltöltjük. Ezt az oldatot HPLC-vel vizsgáljuk. Az eredmények azt mutatják, hogy a szűrlet és a vizes fázis összesen 1,6 g terméket és 2,9 g el nem reagált kiindulási amint tartalmaz. 4. példa Azl-[5-(terc-butü)-l,3,4-tiadiazol-2-ü]-l,3-dimetü-karbamid előállításához 34,4 g 74,7% tisztaságú (0,15 mól amin) 2-(terc-butü)-5-metü-amin-l,3,4- tiadiazolt, 40 ml ionmentes vizet és 75 ml xilolt mérünk egy 250 millüiteres, háromnyakú lombikba, amit keverővei látunk el. 1,6 g 50%-os (tömeg%) nátriumhidroxid oldat hozzáadásával a reakciókeverék kémhatását pH-8,0 értékre áüítjuk be. Akétfázisú keveréket 50 °C hőmérsékleten kevertetjük 15 percen keresztül. A vizes fázist elválasztjuk és újabb 30 ml xüollal extraháljuk. Az extraktumot és az előbbi szerves fázist egyesítjük és egy 250 ml-es háromnyakú lombikba töltjük, melyet eüáttunk egy keverővei, visszaf olyatás hűtővel és egy Dean-Stark csapdával. Az oldatot a víz/xüol azeotropos elegy eldesztülálásával szárítjuk a 3. példában leírtak szerint. A megszárított oldatot 50 *C hőmérsékletűre hűtjük, és 15,9 g (0,18 mól) 1,3-dimetü-karbamidot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
