203718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamid és karbamátszármazékok előállítására
1 HU 203 718 B 2 adunk hozzá. 6,6 g (0,18 mól) vízmentes hidrogén-klorid gázt vezetünk az oldatba. A reakciót és mosást a 3. példában leírtak szerint hajtjuk végre. A szerves fázist vízzel keverjük, lehűtjük, szűrjük és szárítjuk a 3. példában ismertetett módon. így 20,3 g (58,2%) 98,0%-os tisztaságú l-[5-(terc-butil)-l,3,4-tiadiazol-2-ü]-l,3- dimetil-karbamidhoz jutunk Op.: 161,0-162,0 *C. A szűrletet és a reakciókeverék vizes mosófolyadékát egyesítjük a kémhatást 50 t%-os nátrium-hidroxid oldattal pH- 8,0 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a 3. példában leírtakat követve hígítjuk A végső oldat HPLC analízise szerint a szűrlet és a vizes fázis összesen 2,2 g terméket és 4,2 g reagálatlan kiindulási anyagot tartalmaz. 5. példa Az 1 -[5-(terc-butíl)-l ,3,4-tiadiazol-2-ü]-l ,3-dimetil-karbamid előállításához 31,0 g (0,15 mól) 2-(tercbutü)-5-metü-amin-l,3,4-tiadiazol-hidrokloridot — melyet az 1. példa alapján állítottunk elő —, 20,0 g (0,23 mól) 1,3-dimetil-karbamidot és 75 ml izopropflbenzolt mérünk egy 500 milliliteres háromnyakú lombikba, melyet keverővei és visszafolyatós hűtővel látunk el. 3,0 g (0,08 mól) vízmentes hidrogén-klorid gázt vezetünk az oldatba, addig melegítjük míg az oldat forrásba jön (150 *Q és ezen a hőmérsékleten kevertetünk 6 órán keresztül. Ezután az oldatot 80 *C hőmérsékletűre hűtjük és 30 ml ionmentes vizet adunk hozzá. A kétfázisú rendszert 15 percen át kevertetjük majd a fázisokat szétválasztjuk A szerves fázishoz 30 ml ionmentes vizet keverünk és 0 *C hőmérsékletre hűtjük ezen a hőmérsékleten kevertetünk 30 percen át, majd szűrünk, és a kinyert kristályos anyagot 30 ml ionmentes vízzel mossuk 60 *C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítva 28.8 g (83,5%) 99,2% tisztaságú l-[5-(terc-butü)-1,3,4-tiadiazol-2-ü]-l ,3-dimetü-karbamidot nyerünk Op.: 160,8-163,6 °C. A szűrletet és a fenti vizes fázist egyesítjük és a 3. példában leírtak szerint kezeljük A HPLC vizsgálatok szerint a keverék 1,2 g terméket és 1,8 g elreagálatlan kiindulási anyagot tartalmaz. 6. példa Az l-[5-(terc-butil)-l,3,4-tiadiazol-2-ü]-l,3-dimetü-karbamidot az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az oldatot visszafolyatós hűtő alatt 4 órán át kevertetve forraljuk Ezalatt az idő alatt 28,3 g (82,4%) 99,6%-os tisztaságú l-[5- (terc-butü)-1,3,4-tiadiazol-2-ü]-l ,3-dimetil-karbam id keletkezik Op.: 160,6-162,8’C. Az egyesített szűrlet és vizes fázis 1,1 g terméket és 1.8 g el nem reagált kiindulási anyagot tartalmaz. 7 7. példa Azl-[5-(terc-butü)-l,3,4-tiadiazol-2-ü]-l,3-dimetü-karbamid előállításához 36,4 g (0,17 mól) az 1. példa szerint előállított 2-(terc-butil)-5-metü-amin-1.3.4- tiadiazol-hidrokloridot, 29,4 g (0,33 mól) 1,3- dimetil-karbamidot és 90 ml xflolt mérünk egy 250 millüiteres, háromnyakú lombikba, amit keverővei, visszafolyatós hűtővel és Dean Stark csapdával látunk el. Hozzáadunk 17 g 38,0%-os (tömeg) sósavat (0,17 mól sósav) és a reakciókeveréket a xüol/víz azeotropos elegy ledesztillálásával szárítjuk amíg az oldat el nem éri a 135 *C hőmérsékletet. Amint az oldat megszáradt, 16 órán át kevertetés mellett forraljuk visszafolyatós hűtő alatt Az (Adatot 75 'C hőmérsékletre hűtjük és 25 ml ionmentes vizet adunk hozzá. A kétfázisú rendszert 15 percen át kevertetjük a szerves fázist elválasztjuk és újabb 25 ml ionmentes vízzel mossuk A szerves fázist elválasztjuk hozzáadunk 25 ml ionmentes vizet, és 0 *C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. Szűréssel kinyerjük a szilárd terméket, 40 ml ionmentes vízzel mossuk csökkentett nyomáson 60 *C hőmérsékleten szárítjuk 27,6 g (71,6%) 98,6% tisztaságú l-[5-(terc-butü)-l,3,4-tiadiazol-2- ü]-l ,3-dimetü-karbamidot nyerve. Op.: 161,0-162,8 *C. Az egyesített szűrletet és vizes fázist a 3. példában leírtak szerint kezeljük A HPLC analízis szerint ez még 2,0 g karbamid-terméket és 1,8 g el nem reagált kiindulási anyagot tartalmaz. 8. példa Azl-[5-(terc-butil)-l,3,4-tiadiazol-2-fl]-l,3-dimetü-karbamidot a 3. példában leírtak szerint állítjuk! elő, azzal a különbséggel, hogy a sósav helyett 15,4 g 98%-os (tömeg) metánszulfonsav-oldatot (Aldrich reagens minőség) (0,16 mól sav) használunk és az oldatot visszafolyatós hűtő alatt 5 órán át kevertetve forraljuk így 18,9 g (53,8%) 97,4%-os tisztaságú l-[5-(tercbutü)-l ,3,4-tiadiazol-2-üj-1,3 -dimetü-karbamidot kapunk Op.: 161,0-162,6 *C. Az egyesített szűrlet és vizes fázis 3,5 g terméket és 5,4 g el nem reagált kiindulási anyagot tartalmaz. 9. példa Azl-[5-(terc-butü)-l,3,4-tiadiazol-2-ü]-l,3-dimetil-karbamid előállításához 35,0 g (0,17 mól) az 1. példa szerint előállított 2-(terc-butil)-5-metü-amin-1.3.4- tiadiazol-hidrokloridot, 16,2 g (0,18 mól) 1,3- dimetü-karbamidot, 100 mlxüolt és 16,8 g (0,17 mól) trietü-amint mérünk egy 250 milliliteres, háromnyakú lombikba, amelyet keverővei és visszafolyatós hűtővel látunk el. 7,4 g (0,20 mól) vízmentes hidrogénklorid gázt vezetünk olyan sebességgel az oldatba, hogy a hőmérséklet 70 *C alatt maradjon. Az oldatot forrásba hozzuk (142 ‘Q és visszafolyatós hűtő alatt ezen a hőmérsékleten kevertetünk 10 órán át. Az oldatot ezt követően 80 *C hőmérsékletre hűtjük és 25 ml ionmentes vizet adunk hozzá. A kétfázisú rendszert 15 percen át kevertetjük a fázisokat szétválasztjuk A szerves fázist 25 ml ionmentes vízzel összekeverjük 0 *C hőmérsékletre hűtjük és ezen kevertetjük 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
