203665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-[2-fenil-2-(2-piridil)-etil]-2-imidazolint tartalmazó, asztma gyógyítására és megelőzésére alkalmas készítmény előállítására
1 HU 203 665 B 2 A találmány tárgya az asztma gyógyítására és megelőzésére alkalmas, hatóanyagként 2-[2-fenü-2-(2-piridil)-etil]-2-imidazolint vagy annak valamilyen sóját tartalmazó készítmény előállítása. A 2-[2-fenil-2-(piridil)-etil]-2-imidazolinnek (a továbbiakban A vegyület) ismert a hipoglikémiás aktivitása (4138491 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a vérlemezkék aggregációját gátló hatása (4138491 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a retinopathia gyógykezelésére alkalmas hatása (194 020/85 számú japán nyilvánosságrahozatali irat), de arról eddig nem számoltak be, hogy az asztma kezelésére is hatásos. Úgy találtuk, hogy az A vegyület és annak sói kitűnő hatásúak az asztma gyógyítására és megelőzésére. A találmány tárgya tehát eljárás az asztma gyógyítására és megelőzésére alkalmas, ismert módon előállított A vegyületet vagy annak valamilyen sóját tartalmazó készítmény előállítására. Az „ismert módon előállított” kifejezés a technika állásából bejelentésünk . elsőbbségi napján megismerhető eljárásokra vonatkozik. Példaképpen megnevezzük a Journal of the American Chemical Society, 75., 2986-2988. (1953) irodalmi helyen szereplő eljárást, amelynek értelmében etil-3-fenü-3-(2-piridü)-propionátot etilén-diaminnal reagál tatunk. Az A vegyület sója megnevezés magában foglalja a szervetlen savakkal, mint például klór-hidrogén-, bróm-hidrogén- és más savval, valamint szerves savakkal, mint például malein-, fumár- és más savval képzett, fiziológiailag elfogadható savaddíciós sókat. AzAvegyületet vagy annak valamilyen sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, injekciós oldatok, kúpok, inhalálóoldatok, szirupok és bőrön alkalmazott preparátumok lehetnek. Ezek a készítmények a megfelelő adalékok, úgymint kötőanyagok, például keményítő, laktóz, hidroxi-propil-cellulóz, polivinü-pirrolidon, stb., szétesést elősegítő anyagok, például kevés szubsztituenssel rendelkező hidroxi-propÜ-cellulóz, kristályos cellulóz stb., kenőanyagok, például talkum, magnéziumsztearát stb. alkalmazásával a gyógyszerkészítésben szokásos módon állíthatók elő. Kívánt esetben a készítmények a hatóanyagot lassan vagy elnyújtottan leadó változatban is előállíthatok az ismert preparálási technika alkalmazásával. Azok az asztmás megbetegedések, amelyeknek az esetében a találmány szerinti készítmények különösen hatékonyak, a bronchiális asztma, a kardiális asztma és hasonlók. 5 A találmány szerinti készítmények orálisan vagy parenterálisan adhatók be. Orális beadás esetén a szokásos napi adag 30-1200 mg, előnyösen 50-400 mg 50-60 kg testtömegű felnőttre számítva. Az A vegyületnek és sóinak alacsony a toxicitása. 10 Hím patkányok esetében az A vegyület-dihidroklorid 3/2 hidrátjának LD50 értéke perorálisan adva 1137 mg/kg, intravénásán 42 mg/kg. Amint az alábbi példa mutatja az A vegyületnek és sóinak kiváló a hatása az asztma megelőzésére és gyó-15 gyítására, ezért ezek a vegyületek kitűnő asztmaellenes szerek. A találmány szerinti készítmény összetételét és hatékonyságát az alábbi példákon mutatjuk be. 1. példa 20 Az A vegyület-dihidroklorid 3/2 hidrát ja 100 mg Laktóz 61 mg Kukoricakeményítő 32 mg Hidroxi-propil-metil-cellulóz 6 mg Magnézium-sztearát —1,538 25 200 mg A fenti komponenseket összekeverjük és tablettázógéppel 200 mg tömegű tablettává sajtoljuk. 2. példa 30 Makacs asztmában szenvedő hat szteroid-függő betegnek egy adagban egyenként 200 mg-ot adtunk étkezés után az A vegyület-dihidroklorid 3/2 hidrátjából. Az ezt követő egy héten át a hat beteg közül kettő folyamatosan kapott az A vegyületből napi 200 mg-ot 35 három részletben beadva. A készítmény beadása előtt, továbbá a beadás után 1, 2 és 3 órával elektronikus spirométerrel (gyártja: Nihon Kodén Co., Ltd., Japán) mértük az egy másodpercre eső erőltetett kilégzési térfogatot (FEV j), az erőltetett vitái kapacitást (FVC) 40 és a kilégzési csúcsáramot (PEF), Astrograph-TCK- 6100-H készülékkel (gyártja: Chest Co., Ltd., Japán) pedig mértük a lélegzési ellenállást (Rrs). A kapott eredmények átlagát az 1. táblázatban adjuk meg a ± standard hiba feltüntetésével. 45 1. táblázat Mért jellemző A szer beadása előtt A beadás után 1 órával 2 órával 3 órával FEVj (liter) 1,01 ± 0,16 1,08 ±0,15 1,17 ± 0,16** 1,20 ±0,18 FVC (liter) 2,06 ±0,13 2,26 ±0,18 2,37 ±0,18* 2,60 ±0,27 PEF (liter) 2,90 ±0,28 2,85 ±0,28 3,17 ± 0,34 3,19 ±0,38 2
