203665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-[2-fenil-2-(2-piridil)-etil]-2-imidazolint tartalmazó, asztma gyógyítására és megelőzésére alkalmas készítmény előállítására
1 HU 203 665 B 2 Mért jellemző A szer beadása előtt A beadás után 1 órával 2 órával 3 órával Rrs(cmH20 liter/sec) 9,98 ± 1,32 8,90 ± 1,58 6,90 ± 8,05 ± l,67x Megjegyzés: x a beadás előtt mért értékektől való eltérés szigniíikanciája párhuzamos t-tesztben 5% vagy annál kisebb volt, ** a beadás előtt mért értékektől való eltérés szignifikanciája párhuzamos t-tesztben 1% vagy annál kisebb volt. Az 1. táblázatból kitűnik, hogy az A vegyület beadása után 2 órával az FEV j-, PEF- és FVC-érték mind növekedett, míg az Rrs-érték csökkent Továbbá, a betegek közöl ötnél javulást tapasz- 15 taltunk az asztma olyan megnyilvánulásainál, mint a köhögés, sípoló légzés, nehéz légzés és hasonlók. Vércukorszint-csökkenést okozó mellékhatásokat, így vérnyomás- és pulzusszámváltozást, remegést, szorongást, szívdobogást és hasonlót a hat beteg egyikénél sem figyeltünk meg. Az A képletű vegyület bevezetőben ismertetett hatásai az a2-adrenoreceptor blokkoló hatáson alapulnak. Annak igazolására, hogy az asztmaellenes hatás nem kézenfekvő, azaz nem az ot2-adrenoreceptor blokkoló hatáson alapszik, összehasonlító kísérleteket végeztünk, összehasonlító anyagként a johimbint használtuk, amely ismert a2-adrenoreceptor blokkoló hatású, az anafilaxiás asztma vizsgálatára használt anyag. A kísérlet leírása Tengerimalacokat 0,2 ml/kg mennyiségű nyúl antitojásalbumin antiszérium intravénás beadásával, érzékennyé tettük. A következő napon az érzéstelenített 20 állatokat mesterségesen oxigénnel telítettük és 0,3 mg/kg tojásalbumint adtunk be nekik intravénás úton. Ezután Konzett és Rössler módszerével megmértük a légúti ellenállást. 1 perccel az antigén beadása előtt az állatoknak intravénásán beadtuk a vizsgá- 25 landó anyagot, azaz az A képletű vegyület-dihidroklorid-3/2 hidrátját és izoproterenolt vagy johimbint és izoproterenolt. Az eredményeket az alábbi 2. táblázatban adjuk meg. 2. táblázat Dózis (mg/kg) Légúti ellenállás %-os gátlása Beadott Izoproterenol mennyiség (1 pg/kg i. v.)+ -Kontroll 0,6 ±4,9 Aképletű vegyület 1 7,8 ±9,3 18,9 ±10,1 A képletű vegyület 3-8,0 ±0,7 45,4 ±17,9 A képletű vegyület 10 21,3 ±15,6 81,4 ±2,3 Johimbin 1-8,2 ±0,7-Johimbin 3-6,2 ±0,8 2,6 ±4,1 Afenti eredmények azt mutatják, hogy ha az A képletű vegyületet az ismert ß-adrenoreceptor stimuláló szerrel, az izoproterenollal együtt adjuk be, a légúti ellenállás %-os gátlása, azaz az asztmaellenes hatás az 50 A vegyület és a johimbin önmagában történő alkalmazásához viszonyítva kitűnő volt. Az A képletű vegyület és az izoproterenol együttes beadásakor a hörgő-öszszehúzódás gátlásában szinergetikus hatást tapasztaltunk. Amikor azonban az ismert o^-adrenoreceptor blokkoló szert, a johimbint kombináltuk az izoproterenollal, nagyon alacsony asztmaellenes hatást tapasztaltunk, szinergetikus hatás nem lépett fel. Ezek az eredmények azt támasztják alá, hogy az A képletű muson alapszik, mint a johimbin (^-adrenoreceptor blokkoló hatása. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás hatóanyagként 2-[2-fenU-2-(2-piridü)etil]-2-imidazolint vagy annak valamilyen sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal 55 jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve asztma gyógyítására és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 3
