203664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 664 B 2 készítményeket előnyösen orálisan adjuk be a szorongásos betegeknek, azonban más beadási módokat is alkalmazhatunk, így a gyógyszerkészítményeket beadhatjuk transzdermálisan, szubkután, intranazálisan, intramuszkulárisan és intravénásán. 5 Úgy véljük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazott vegyületek nem a GABA receptor-rendszert befolyásolják. A hatóanyagok szorongásellenes hatása - véleményünk szerint - azon alapszik, hogy 10 ezek a vegyületek fokozzák az 5HT-1A receptor hatását. A hatóanyagok pontos mechanizmusa még nem ismert és csak feltevésen alapszik. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények szorongásellenes hatását bizonyítja 15 az, hogy a vegyületek fokozzák a büntetett reagálást. Ezt a hatást használtuk fel arra, hogy meghatározzuk a szorongásellenes hatást klinikailag elfogadott vegyületeknél. E módszer szerint Long-Evens-féle, 400-500 g tö- 290 megű, Charles River Laboratories, Portage, MI, hím patkányokat alkalmaztunk a vizsgálathoz. Ilyen patkányokat számos gyógyszer hatásvizsgálatánál alkalmaztunk e vizsgálatok előtt. A patkányok a hét mindegyik napján egyórás kísérleti időszakban reagáltak. A 25 reagálást (egy emelőkar lenyomását) egy többszörösen változtathátó 30 másodperces időszakaszban tartottuk fenn oly módon, hogy 30 másodperces változtatható időközökben élelmiszer-pelleteket adtunk az állatoknak. Az élelmiszer-pelletekkel előidézett reagá- 30 lásnál alkalmazott 30 másodperces változtatható időszakaszokat átlagértéknek vettük. Az első változtatható időszakaszban a reagálást nem büntettük és a reagálások aránya az egyes állatok között 30-120 volt percenként. A második változtatható időszakaszban minden tizedik reagálást büntettük oly módon, hogy elektrosokk hatásának tettük ki az állatokat a kísérleti ketrec mászórácsára és padlórácsára adott elektromos árammal. A sokk időtartama 0,3 másodperc volt, és a sokk erősségét az egyes patkányokhoz szabtuk úgy, hogy a büntetett reakció aránya megközelítően 15- 30%-át tette ki a nem-büntetett reakciók számának. Az állatkísérleteket mindennap a nem büntetett reagálással indítottuk, amelyet a ketrecben létesített fény jelzett, majd 4 perc elteltével ezt követte egy első 1 perces holtidő, amikor a ketrec teljesen sötét volt és a reagálásnak nem voltak következményei. A holtidőt olyan 4 perces időszakasz követte, amelynek során a reagálást büntettük, amelyet a ketrecben felvillanó fény jelzett, majd ezután következett egy másik 1 perces holtidő. Ezt a sorozatot hatszor ismételtük meg a hét minden napján. A vegyületek hatását minden keddi és pénteki napon tanulmányoztuk, amelynek során különböző dózisokat adtunk be az állatoknak szubkután 30 perccel a kísérleti időszakasz kezdete előtt. Vivőanyag-injekciót adtunk be keddi napokon és a keddi napok időszakaszától észlelt adatokat használtuk kontroli-adatokként a vegyületek hatásának a meghatározásához. A vegyületek hatását mindegyik adagra és minden egyes patkányra kiszámítottuk az egyes dózisok beadási napja előtti és beadás napja utáni középérték százalékaként. Az egyes dózisok hatásait azután átlagoltuk az állatokra nézve és az adatokat a kontroli-átlag szabványos ± eltérésének az átlagaként fejeztük ki. A kapott eredményeket az I. táblázatban adjuk meg. I. táblázat Büntetett és nem büntetett reagálások patkányoknál Vegyület Kontrollszázalék Adag (mg/kg) Nem büntetett Büntetett Állatok száma (± )-4-(di-n-propüamino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol- 6-karboxamid 0,005 95 ±4 73 + 18 5 0,01 85 ±11 113+9 5 0,02 103 ±4 113 + 13 5 0,04 , 107 ±4 141 + 38 5 0,08 103 ±6 145 + 35 5 0,16 86±7 230 + 53 5 0,32 70 ±6 253 ±72 5 0,64 52± 11 162 ±53 5 1,25 29 ±4 96 ±28 5 4
