203663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-[1,2-a]-piridin-származékokat tartalmazó, csontritkulás elleni gyógyszer előállítására
1 HU 203 663 B 2 suk, továbbá nyugtató, altató, fájdalomcsillapító és görcsoldó hatásuk van. Az ismert hatások alapján a szakember számára a csontritkulás elleni hatás nem kézenfekvő, és azokból nem következik. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik hatásos inhibitorai a bazális és a stimulált csontfelszívódásnak, és mint gyógyszerek alkalmazhatók a csontveszteséggel és fokozott csontfelszívódással kapcsolatos betegségek, így a csontritkulás, a Paget-féle csontkór, a mellékpajzsmirigy-túlműködés (mind a primer, mind a szekunder), rosszindulatú daganatok - amelyeknél a tumorsejtek a csontfaló sejteket aktiváló faktorokat idéznek elő és hiperkalcémiát okoznak -, a mozgásképtelenség által előidézett csontritkulás, a fogágy-betegségek és a prosztetikus és implantált csontokkal kapcsolatos csontveszteségek kezelésére. A találmány szerinti eljárásban használt hatóanyagok az ismert eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletek - a képletben G egy (a) vagy (c) általános képletű csoport, az (a) általános képletű csoportban Ru fenil-(l-4 szénatomos)alkilén-oxi-csoportot, (c) általános képletű csoportban A 6-tagú, egy oxigénatomot tartalmazó két gyűrűt képez a kettős kötést tartalmazó két szénatommal és Ar fenilcsoport; R2 1-4 szénatomos alkilcsoport R3 1-4 szénatoinos hidroxi-alkil- vagy 1-4 szénatomos ciano-alkilcsoport; valamint gyógyszerészétileg elfogadható savaddíciós sóik, így hidroldorid- és hidrobromid-sóik, A vegyűletek a technika állásából ismert eljárásokkal, például gyűrűzárással és a megfelelő szubsztituensek kialakításával állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban akalmazható (I) általános képletű vegyűletek egy előnyös csoportját azok a vegyűletek képezik, amelyek képletében G egy (c) általános képletű csoport. Kiváltképpen előnyösen alkalmazható a találmány szerinti eljárásban a (II) képletű vegyület (3. példa). Farmakológiai kísérletek A vegyűletek csontfelszívódásra gyakorolt inhibitorhatásának kiértékelése céljából in vitro modellben, az egér-koponyaboltozat explantációs modellt (mouse calvaria explant model) használtuk, amit Reynolds, J. J. ismertetett [Organ cultures of bone: Studies on the physiology and pathology of bone resorption: Organ culture in biomedical research (Bull M. and Monnichendam M. A. editors), Cambridge University Press, 355-366 (1976)]. Ebben a modellben mértük a vegyületek hatását a bazális és a mellékpajzsmirigy (PTH) által előidézett csontfelszívódásra. Eredmények Vizsgáltuk a 8-benzil-oxi-3-ciano-metil-2-metilimidazo[ 1,2-a]piridint (1. példa), a, 8-benzil-oxi-3- hidroxi-metü-2-metü-imidazo[l,2-a]piridint (2. példa) és a fent említett (II) képletű vegyületet (3. példa). Amint az az 1. táblázatból látható, azt találtuk, hogy a kísérleti vegyűletek szignifikáns inhibitorhatást gyakorolnak mind a bazális, mind a mellékpajzsmirigy által előidézett csontfelszívódásra. 1. táblázat A vegyűletek hatása a bazális és mellékpajzsmirigy (PTH) által előidézett csontfelszívódásra in vitro 45Ca2+ felszabadulás, % Devitalizált preparátum (n-6) 7 ±0,8 kontroll (-bazális) (n-6) 19 ±4,0 1. példa szerinti vegyület, 10-4 mól/liter (n-6) f 11 £0,8p<0,001 1. példa szerinti vegyület, 10-5 mól/liter (n-6) 14 ±2,1 p<0,02 PTH, 100 ng/ml (n-6) 28 ±6,9 PTH +1. példa szerinti vegyület, 10-4 mól/liter (n-4) 12 ± l,6p<0,002 PTH +1. példa szerinti vegyület, 10-5 mól/liter (n-4) 17 ± 3,3 p<0,02 Devitalizált preparátum (n-5) 6,6 ±0,5 kontroll (-bazális) (n-5) 26,2 ±3,2 2. példa szerinti vegyület, 10-4 mól/liter (n-4) 21,0 ±2,3 kontroll (-bazális) (n-5) 25,7 ±1,9 3. példa szerinti vegyület, 10-4 mól/liter (n-5) 7,9 ±0,6 PTH, 100 ng/ml (n-5) 34,8 ±1,1 PTH+2. példa szerinti vegyület, 10-4 mól/liter (n-5) 24,0 ±2,5 PTH, 100 ng/ml (n-5) 26,6 ±4,1 PTH + 3. példa szerinti vegyület, 10-4 mól/liter (n-5) 8,2 ±0,3 Klinikai felhasználásra az (I) általános képletű vegyűletek orális, rektális, parentcrális vagy másfajta beadáshoz alkalmas gyógyszerkészítményekké feldolgozzuk. A gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerészetiig elfogadható hordozókkal tartalmazzák. A hordozó lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígító vagy kapszula. Ezeknek a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
