203564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nem szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin előállítására
HU 203564B gen diffrakciós tulajdonságai a III. táblázatban és a 4. ábrán vannak megadva — előállítására, amelynek során nem-szolvatált ortorombos kristályformától eltérő formájú ciklosporint egy olyan oldószerben oldunk, amely 200-nál nagyobb molekulatömegű, polialkoxi-láncot, előnyösen polietoxivagy polipropoxi-láncot tartalmazó felületaktív anyag, előnyösen 200-800 molekulatömegű polietilén- vagy polipropilén-glikol, polioxi-etilén-szorbitán-észterek, polioxi-etüén-glikolnak átészterezett terméke, és a kapott terméket kinyerjük. A találmány szerinti eljárásban oldószerként előnyösen nagy molekulatömegű oldószereket, például 200-nál nagyobb molekulatömegű oldószereket alkalmazhatunk. Különösen előnyösek a nagy molekulatömegű éterek, például polimer éterek, például polialkil-éterek, például polietilén-, polipropilénglikolok. Különösen előnyösnek találtuk a 200-nál nagyobb molekulatömegű polimer étereket, éspedig a polietilén- és polipropilén-glikolokat, glicerin-polietilén-glikol-ricinolátokat és glicerin-polietilénglikol-oxi-sztearátokat, amelyek „Cremophor EL” és „Cremophor RH” néven kereskedelemben kaphatók [Fiedler, „Lexikon der Hilfstoffe” 2. kiadás, 1, 257 és 258. o.], polioxi-etilén-szorbitán-észtereket, például amelyek Tween néven kaphatók [Fiedler, 2, 972-975. o.], polioxi-etilén-zsírsav-észtereket, például polioxi-etilén-sztearinsav-észtereket, amelyek „Myrj” néven kaphatók [Fiedler, 2, 636.0.], továbbá természetes olajok trigliceridjének és polialkilén-polioloknak transz-észterezett termékeit, kukoricaolaj, csonthéjas olaj, mandulaolaj, dióolaj, olíva olaj, pálma olaj, és ezek keverékének polietilén-glikolokkal készült transz-észterezett termékeit, ahol a polietilén-glikolok molekulatömege 200-800, amelyek „Labrafil” néven kaphatók [Fiedler, 539.ol]. Különösen előnyösek azok a polietüén-glikolok, amelyeknek molekulatömege 200- 600, különösen 300-400. az oldószer a fent felsoroltakon kívül egy vagy több további komponenst is tartalmazhat, például kis molekulatömegű alkoholokat és/vagy vizet, abból a célból, hogy az oldódási kristályosodási jellemzőket módosítsuk. Különösen előnyösnek találtuk azt a közeget, amely körülbelül 0,5 térfogatrész etanolból, körülbelül 8,0 térfogatrész polietüén-glikolból (300) és körülbelül 1,0 térfogatrész vízből áll. A találmány szerinti eljárás közelebbről abban áll, hogy a például amorf vagy tetragonális formájú ciklosporint a megfelelő közegben, emelt hőmérsékleten feloldjuk. Az oldási hőmérséklet a választott oldószerközegtől függ, de általában 40 °C-nál, különösen 50 'C-nál magasabb. Polietilén-glikol-alapú oldószer közegben az oldási hőmérséklet 70 °C-nál magasabb, például körülbelül 75-130 'C. A kapott oldat a teljes tömegére számítva több mint 5%, előnyösen több mint 10% ciklosporint, például 40- 60%-ig terjedő, előnyösen maximum 20% ciklosporint tartalmaz. A ciklosporint ezután hűtéssel kristályosítjuk, előnyösen viszonylag hosszú időn keresztül, például 10-35 percen át, vagy hosszabb ideig, a kristály kívánt növekedésétől függően. Kívánt esetben magképzési folyamatot alkalmazhatunk, például hangkezeléssel, vagy beoltással. Ha oldószer közegként etanol/polietilén-glikol/víz 5 elegyet alkalmazunk, úgy találtuk, hogy a magképződés körülbelül 60-90 °C hőmérsékleten, például 65-85 °C-on, körülbelül 20 000 c.p.c. szonikus vibrációval megindítható. Ahogyan a 2. példában bemutattuk, a kristályosítás folyamán alkalmazott folyamatos szonikus kezeléssel nagyon finom eloszlású és viszonylag konstans szemcseméretű mikrokristályokat kaphatunk. A kristálynövekedés sebessége és a kapott kristályok mérete természetesen az alakalmazott közegtől és a kristályosítás körülményeitől függ, például attól, hogy szonikus kezelést alkalmazunk-e vagy sem, és milyen frekbenciával, a találmány szerinti eljárásban a galenikus formák előállításához a CY-A/X-m formát előnyösen finom szemcsemérettel, például 200 pm-nél kisebb átlagos szemcsemérettel, előnyösen 0,5-200 pm szemcsemérettel alkalmazzuk. Ha az eredetileg kapott kristályok mérete viszonylag nagy, a készítményhez szükséges szemcseméretet természetesen szokásos aprítási eljárással, például őrléssel vagy porítással, mikronizálással vagy más méretcsökkentő eljárással beállíthatjuk. Bizonyos célra szolgáló készítmények, például bőrön helyüeg alkalmazandó készítmények esetén az őrlés vagy más hasonló módszerek nem előnyösek. Ennek az az oka, hogy az ilyen módszerekkel kapott termékek viszonylag széles szemcseeloszlással rendelkeznek, és a kristályok törése következtében durva csiszoló szerkezetűek. Ezen kívül az aprítás a természetes kristályfelületeknél ronthatja a fizikai jellemzőket, továbbá bizonyos esetekben, például steril körülmények között, például az ízületbe adagolandó galenikus készítmények előállítása céljára bonyolult és költséges módon végezhető el. Az említett okok miatt előnyösebb a találmányunk szerinti eljárást olyan módon végezni, hogy a kapott kristályok, például mikrokristályok a kívánt szemcseméret tartományban legyenek. ízületbe adagolandó, és másparenterális készítmények előállítására tehát a CY-A/X-m forma nem-aprított, mikrokristályos állapotban történő alkalmazása előnyös (azaz olyan CY-A/X-in mikrokristályok természetes vagy nem-aprított állapotban, amelyeket nem őrléssel, mikronizálással vagy más aprítási eljárással állítunk elő). CY-A/X-ffl mikrokristályok előállítására, amelyek közvetlenül, nem-aprított formában alkalmazhatók, a találmány szerinti eljárást előnyösen keveréssel, például 200-300 fordulat/perc-től például 700 fordulat/perc-ig terjedő keveréssel és ultraszonikus vibrációval, például 10 000-30 000 ciklus/másodperc, előnyösen körülbelül 20 000 ciklus/másodperc vibrációval végezzük a kristályosítás folyamán. Az oldószer-közeg, a htés sebessége és a keverés sebessége változtatásával a kristályosítás folyamán különböző szemcseméretű CY-A/X-IH mikrokristályokat állíthatunk elő a különböző galenikus készítményekhez. Amint említettük, a találmány szerinti eljárásban a kristályosítást előnyösen steril körülmények között hajtjuk végre. A kapott CY-A/X-ÜI forma tisztítását szokásos módon, például polietilén-glikol (300) és víz 3-4:1 térfogatarányú elegyével leöblítve, melegvízzel mosva végezhetjük, amint ezt a pél6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4