203564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nem szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin előállítására
HU 203564B dákban ismertetjük. A CY-A/X-in formát célszerűen minden más formájú ciklosporintól mentesen, előnyösen tiszta vagy lényegében tiszta formában állítjuk elő. Az említett öblítés azt szolgálja, hogy amorf ciklosporin ne képződjék. A találmány szerinti eljárás értelmében tehát ciklosporin t állítunk elő az említett módszerekkel, azaz CY-A/X-Eü formát, ciklosporin más formáitól mentesen vagy lényegében mentesen, például lényegében mentesen amorf, CY-A/X I vagy CY-A/X-EI ciklosporin formától; előnyösen CY-A/X-DI formát, finom szemcseméretű formában, például a fent ismertetett szemcseméret eloszlással, például a CY-A/X-m formát tartalmazó galenikus készítmények megfelelő jellemzőkkel; adott esetben steril vagy lényegében véve sterü állapotban, például farmakológiái alkalmazáshoz alkalmas állapotban, különösen parenterális, például parenterális injekció, például ízületbe történő injektáláshoz alkalmas állapotban. A találmány szerinti eljárással előállított nemszolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely a) hatóanyagként ortorombos kristályformájú ciklosporint és b) farmakológiailag elfogadható hígítószert vagy hordozót tartalmaz. A ksézítményben a ciklosporin bármilyen alkalmas ortorombos kristály formában lehet jelen, például CY-A/X-II vagy CY-A/X-m formában. A CYA/X-II forma alkalmazása azonban általában kevésbé előnyös, tekintettel fizikokémiai tulajdonságaira, amelyek kevésbé teszik alkalmassá tolerálhatóság, vagy az effektiv ciklosporin tartalmú gyógyszerkészítmény előállítására való alkalmazhatóság szempontjából. Legelőnyösebb, ha a ciklosporin a kompozícióban CY-A/X-m formában, például a fenti formák valamelyikeként van jelen. Bár a ciklosporin a készítményekben szüárd (kristályos) formában van jelen, maguk a készítmények bármüyen alkalmas összetétellel bírhatnak. A készítmények tehát lehetnek szüárd formájúak, mmt például kapszulák, tabletták, drazsék, porok vagy granulátumok, félszüárd formájúak, mint például kenőcsök, gélek, krémek vagy paszták, valamint folyékony formájúak, mint például olyanok, amelyek a ciklosporint finom részecskék formájában (például mikronizált vagy mikroaprított formában) szuszpendálva vagy diszpergálva tartalmazzák valamüyen folyékony farmakológiai hígítószerben, vagy hordozószerben, amelyben a választott kristály forma megmarad. Előállíthatunk olyan készítményeket, amelyek egyetlen ciklosporin-tartalmú fázisból vagy kamrából állnak, például üyenek az egyszerű krémek, gélek, kenőcsök stb. vagy az egyszerű egykamrás kapszulák vagy ampuüák, például a kemény vagy lágy zselatin kapszulák, vagy az injekciós ampullák, vagy előállíthatunk olyan rendszereket, amelyek több fázisból vagy kamrából állnak. Ennek megfelelően ide tartoznak az olyan készítmények, amelyek például egy ciklosporint tartalmazó fázisból vagy kamrából és egy vagy több nem-ciklosporin-tartalmú fázisból vagy kamrából állnak, ez utóbbiak lehetnek például bevonatok, hordozók, retardáló vagy placebo fázi7 sok, vagy olyan fázisok vagy kamrák, amelyek más hatóanyagot vagy adjuválószert tartalmaznak. Előállíthatunk például bevonatos tablettákat, amelyek egy ortorombos kristály formában lévő ciklosporint tartalmazó magból és azt körülvevő, például más nem-ciklosporin-tartalmú bevonó fázisból vagy hasonlóból állnak, réteges tablettákat, amelyek egy, a ciklosporint ortorombos formában tartalmazó magból vagy rétegből és egy nem-ciklosporin-tartalmú magból vagy rétegből állnak, kevert granulátumokat, amelyek egy, a ciklosporint ortorombos kristály formában tartalmazó granulátum fázisból és egy második nem -ciklosporin-tartalmú granulátum fázisból állnak, felosztott kapszulákat, amelyek két vagy több kamrát tartalmaznak, amelyek például belső fallal vannak elválasztva, és amelyek közül az egyik a ciklosporint ortorombos kristály formában tartalmazza, egy pedig nem tartalmazza. Más alternatív megoldások vagy változatok szakember számára nyilvánvalóak. A készítményekben a ciklosporin előnyösen főleg vagy még előnyösebben teljesen vagy lényegében véve teljesen ortorombos kristályformában van jelen, például CY-A/X-IÜ formában. A készítmények előnyösen legalább egy olyan fázist vagy kamrát tartalmaznak, ahol a ciklosporin ortorombos kristály formában, például CY-A/X-ÜI formában van jelen, és ez a kristályforma egyenletesen van elosztva vagy egyenletesen eloszlatható. Ilyen rendszerek például a homogén krémek, kenőcsök, gélek, stb., valamint a folyékony rendszerek, amelyekben a kristályos ciklosporin homogén eloszlásban van vagy homogénen eloszlatható, például kézi keveréssel. A készítmények lehetnek például helyi alkalmazásra alkalmas készítmények, például dermális vagy oftalmikus alkalmazásra megfelelő készítmények, parenterális alkalmazásra szolgáló készítmények, például infúziós vagy injekciós készítmények, beleértve a szubkután vagy intramuszkuláris injekciókat, és különösen a sebbe vagy az ízületbe adagolható injekciókat, valamint enterális adagolásra alkalmas készítmények, mint például kúpok és pesszáriumok, továbbá orális adagolási formák. Az enterális adagolási formák, például az orális készítmények azonban általában kevésbé előnyösek. A készítményekben az ortorombos kristályos ciklosporin, például a CY-A/X-IÜ forma finom részecskeeloszlásban, például mikronizált, mikro-eloszlatott vagy nem-aprított mikrokristályos formában van, ahogyan ezt korábban említettük. Az alkalmas részecskeméret természetesen az Ulető készítmény természetétől, az adagolás módjától és a kívánt hatástól függ. Általában az alkalmas részecskeméret 0,5 és 200 (jjn közötti. Az egyes készítmény fajtákkal, például az orális, helyi vagy injektálható formákkal kapcsolatos mérethatárokat a továbiakban tárgyaljuk. TOPIKÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK például dermális vagy oftalmikus alkalmazáshoz, például pszoriázis vagy atopikus dermatózis vagy a szem immunszupresszív terápiás kezelését igénylő betegségek vagy állapotok, például uveitis, konjunktivitis, például keratokonjuktivitisz sicca vagy tavaszi ke-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
