203564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nem szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin előállítására
HU 203564B 13 14 Az ilyen készítmények tartalmazhatnak továbbá egy vagy több d) és e) komponenst, valamint egy vagy több mikrobaellenes szert, például olyanokat, amelyeket fent ismertettünk. A készítmények különösen tartalmazhatnak egy 5 vagy több d) komponenst, előnyösen legfeljebb 30%, még előnyösebben legfeljebb 20%, célszerűen 1-15% mennyiségben a készítmény teljes tömegére számítva. 2 A C pont alatt ismertetett hidrofób bázisú ké- 10 szítmények, amelyek d) komponensként emulgeálószert tartalmaznak, elkészíthetők krémek vagy emulziók formájában is, további víz adagolásával. A kapott krémek vagy emulziók lehetnek olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusúak. A készítmények- 15 ben jelenlevő víz mennyisége ennek megfelelően 5 és 80 tömeg% között változhat, előnyösen 20-70 tömeg%. Az adott esetben jelenlevő e) komponens és a mikróbaellenes szer mennyisége hasonló a C1 pont 20 alatt ismertetett készítményekben jelenlévő menynyiséggel. Alkalmazáskor a topikális készítmények mennyisége változó a készítmény koncentrációjától, a kezelendő állapottól és az elérendő hatástól, valamint dermális alkalmazáskor a befedendő terű- 25 lettől függően. Dermális alkalmazásra szánt készítmények esetén, például a pszoriázis vagy atopikus dermatózis kezelésére az alkalmazott mennyiség annyi, hogy napi kétszeri, a kívánt helyre történő adagolással a ciklosporin dózis 0,1-5 mg/crn , pél- 30 dául körülbelül 0,5 mg/crn legyen. Oftalmikus készítmények esetén az adagolást célszerűen 0,1-10 tömeg%, például 1,0 vagy 2,0 tömeg% ciklosporint tartalmazó készítménnyel napi 1-3-szor szembe cseppentve végezzük. 35 INJEKTÁLHATÓ KÉSZÍTMÉNYEK, például szubkután, intramuszkuláris vagy más párén terális injekciók, ideérve különösen az ízületbe adagolható injekciókat, például az ízületi betegségek, mint 40 például a reumás ízületi gyulladás kezelésére vagy a sebbe történő injektálás céljára, például pszoriázis kezelésére Diszperziók, szuszpenziók, emulziók és hasonló injekciós készítmények ismert és általánosan alkal- 45 mázott módszerekkel, állíthatók elő, így például a finom részecskeeloszlású ortorombos kristályformájú ciklosporin alkalmas emulgeálószer, felületaktív anyag, stabüizálószer vagy flokkulálószer adagolása meUett folyékony hordozóban törté- 50 nő diszpergálásával, szuszpendálásával vagy másfajta eloszlatásával. Az ilyen kompozíciókban a ciklosporin komponens átlagos részecskemérete d |xm, előnyösebben 2 pjn, legelőnyösebben pjn. Célszerűen az átlagos részecskeméret 0,1 vagy 0,5-től 20, 55 50 vagy 100 pm-ig terjed. Ha az injektálható formákat például szubkután vagy intramuszkuláris injekciók formájában kívánjuk adagolni, akkor például a depo-hatás elérése érdekében nagyobb részecskeméretet lehet alkalmaz- 60 ni. Ha a készítményt sebbe, vagy különösen ízületbe kívánjuk injektálni, akkor finomabb részecskeeloszlás szükséges. Ilyen esetekben az átlagos részecskeeloszlás például 0,1 vagy 0,5 pjn-től 20 pjnig, például körülbelül 5-15 pm-ig terjedhet. 65 Az injektálható készítmények részecskéinek stabüizálása érdekében, például azért, hogy megakadályozzuk a nagyobb kristályos részecskék arányának növekedését a kisebb részecskék rovására, a részecskeeloszlás előnyösen a lehető legegyenletesebb kell legyen. A maximális és a minimális részecskeméret közötti eltérés célszerűen nem haladhatja meg körülbelül az 50 pm-t, előnyösen körülbelül a 20 pm-t. Bár a kívánt részecskeméretet elérhetjük alkalmas aprítási eljárással, például mikronizálással, a részecskék méretbeli eltérésének minimalizálására, törött részecskék jelenlétének kiküszöbölésére, például a nedvesíthetőségi jellemzők megtartására, és a megkívánt sterüitás könnyebb betartása érdekében előnyös, ha nem-aprított mikrokristályokat alkalmazunk, például olyanokat, amelyeket a kívántnak megfelelő méretűre növesztettünk. Az injektálható készítmények tehát előnyösen a következő komponensekből állnak: C3 a) finom részecskeeloszlású, ortorombos, előnyösen nem-szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin, például CY-a/X-ÜI forma, például fent meghatározott valamely forma, különösen a nem aprított ftenil-forma, b) injektálható hordozóközegben eloszlatva vagy abban eloszlatható formában. Alkalmas hordozóközeg különösen a farmakológiái tisztaságú víz. A C3 pont alatt meghatározott készítmények célszerűen tartalmaznak még: g) felületatkív anyagot, diszpergálószerként vagy emulgeálószerként és/vagy flokkulálószerként, a részecskék eloszlásának fenntartására a hordozóközegben. Előnyös g) felületaktív anyag például a polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észterek vagy poliszorbátok, például azok, amelyeket a d3) pont alatt felsoroltunk, például a Tween 80 vagy a Polysorbate 80 (Fiedler, 2, 746). Alkalmas g) flokkulálószerek például az etilén-diamin-tetraacetát és ennek sói, például kalcium-EDTA és a nátrium-EDTA, valamint más ekvivalens kelátképző szerek, és peptizáló szerek, mint például a borostyánkősav és a citromsav. A részecskeméret eloszlás fenntartása érdekében célszerű egy stabilizálószert is alkalmazni. Alkalmas stabilizálószerek például a zselatinok vagy módosított zselatinok, mint például a Gelafundin és a Haemaccel védjegy alatt kapható termékek, vagy a nagy tisztaságú kollagén hidrolizátumok hideg vízben oldható zselatinjai. A C3 pont alatt ismertetett készítmények szintén tartalmazhatnak egy vagy több mikróbaellenes szert, például azokat, amelyeket fent ismertettünk, valamint peptizáló szereket, mint például borostyánkőéi vat vagy citromsavat. A C3 készítményekben az a) és b) komponens aránya előnyösen 1:10-1:1000, előnyösebben 1:50- 1:200, például körülbelül 1:100. A részecske stabilitás lehető legkisebb mértékben történő megzavarása érdekében a g) komponensként jelenlévő felületaktív anyagok a lehető legkisebb koncentrációban vannak jelen, például 0,1-2,0%, célszerűen körülbelül 1,0% mennyiségben az a) komponens tömegére számítva. Ha flokku-8
