203564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nem szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin előállítására
HU 203564B lálószert alkalmazunk, annak aránya az a) komponens tömegéhez viszonyítva 1:3—1:8, például körülbelül 1:5. Ha stabüizálószert alkalmazunk, akkor az a) komponens és a stabüizálószer tömegaránya célszerűen 1:5-1:30, előnyösen 1:10-1:30, például körülbelül 1:20. Ha peptizálószert alkalmazunk, akkor az a) komponens tömegéhez viszonyított aránya célszerűen 1:1-1:10, például körülbelül 1:15. Az injektálható kompozíciókban a ciklosporin mennyisége széles határokközött változhat, éspedig például a kezelendő állapottól, az injektálás helyétől, és a kívánt hatástól függően, például attól függően, hogy depo-hatást kívánunk-e elérni, vagy viszonylag gyors leadást a környező szövetekbe. Célszerűen az egyes dózisegységek körülbelül 10-500 mg, különösen körülbelül 20-100 mg ciklosporint tartalmaznak dózisonként. A dózis formák tartalmazhatnak több komplex rendszert például állhatnak kétkamrás fecskendőből vagy fecskendő készletből, amely a ciklosporin az alkalmas komponensekkel, például stabüizálószerrel vagy mikróbaeUenes szerrel az első kamrában található, a hordozóközeg pedig a második kamrában, a két kamra komponenseit például a fecskendő dugattyúja segítségével keverjük össze. Az ilyen kétkamrás fecskendő rendszerek jól ismertek. ORALIS DÓZISFORMAK, például autoimmun és más betegségek és állapotok kezelésére, például transzplantátum kilökődés megelőzésére Ahogy fentebb említettük a készítmények orális formában kevésbé fontosak. Orális dózisformákat alkalmas hordozók vagy hordozóközegek alkalmazásával, ismert módon állíthatunk elő. Folyékony vagy félszüárd orális dózisformák tartalmazhatnak például ciklosporint ortorombos kristályos formában, például CY-A/XH3 formában, farmakológiailag elfogadható hígítószerekkel vagy hordozókkal, amelyekben a kristályforma oldhatatlan vagy lényegében véve oldhatatlan. Ilyen hordozók és hígítók például a természetes növényi olaj trigliceridek és polialküén-poliolok átészterezett termékei, amelyeket a d1) pont alatt ismertettünk, például a Labrafil, valamint természetes vagy hidrogénezett ricinusolaj és etüénoxid reakciótermékei, amelyeket d2 pont alatt ismertettünk, különösen a folyékony Cremophore termékek, például Cremophore EL. A ciklosporin előnyösen finom részecskeeloszlásban van jelen, például 0,5-200 pm átlagos részecskemérettel, különösen például 0,5-30 pm-ig terjedő, előnyösen kisebb mint 20 pm, például 0,5- 10 pm részecskeméret. Az adagolás megkönnyítésére az említett készítményeket célszerűen kemény vagy puha zselatin kapszulákba töltjük. Orális adagolás céljára a dózisegységek célszerűen 25-75, egészen 200-ig, például 50-100 mg ciklosporint tartalmaznak dózisegységenként. Az ilyen készítményeket például napi 1 -4 alkalommal adagoljuk a szérum megkívánt ciklosporin koncentrációjának elérése érdekében (például RIA útján meghatározva), a szokásos ciklosporin terápiával, például a hozzáf érhető ciklosporin orális oldatokkal 15 elért koncentrációhoz hasonlóan. A készítményekben alkalmazott komponensek farmakológiailag elfogadható termékek. Más galenikus formák, ekvivalens vagy alternatív módon történő adagolásra szakember számára ismert módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa CY-A/X-m kristályforma előállítása a) 100 g amorf ciklosporint feloldunk keverés közben 400 g polietilén-glikol 300-ban 50 °C-on. A CY-A/Xm képződése nem sokkal az oldódás után megindul. Az oldatot 24-48 óra hosszat 35-40 °C- on állni hagyjuk a kristályosodás teljessé válásáig, majd élénk keverés közben 1000 ml vízzel hígítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk a maradék polietilén-glikol eltávolítására, és megszárítjuk, így a CY-A/X-III kristályformát kapjuk, ami csekély oldószert tartalmaz. Op.: 185 "C. Részecskeméret: körülbelül 100-200 pm. CY-A/X-HI kristályforma hasonló módon állítható elő polietüén-glikol 300 helyett más oldószert alkalmazva. 16 Oldószer Kapott CY-A/X-III olvadáspontja (°C) b) Polietüén-glikol 300/Cremophore RH 40 (1:1 térf.arány) nem mértük c) Cremophore EL 190 d)SolutolHS 15 (v.ö. Fredler 2,1125) 188 e)Gelucire44/14 (v.ö.Fiedler 7,551) 180 0 Myrj 52 188 g) Tween 80 186 h) Cremophor RH40 190 A kapott kristályok átlagos részecskemérete minden esetben 50 és 200 pm közötti. A kristályszerkezet megegyezik a fent meghatározottal. A röntgendiffrakciós adatokat a Hl. táblázatban foglaltuk össze és a 4. ábrán mutatjuk be. 2. példa CY-A/X-HI kristályfonna előállítása 20 g CY-A/X-I kristályformájű ciklosporint feloldunk 60 ml etanolban, és 60 °C alatt, csökkentett nyomáson desztülálva az eredeti térfogat 1/6 részére bepároljuk. Ezután 50-85 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 160 ml polietilén-glikolt (móltömeg: 300) és 20 ml vizet, majd 300 fordulat/perc sebességgel keverjük. Egy 20000 c.p.c.-vel működő ultrahang vibrátort állítunk be. A magképződést 65-75 °C-on 3-5 percig iniciáljuk. A kapott iszperziót 700 fordulat/perc keverés és ultrahang vibráció közben, 10-20 perc alatt fokozatosan 40 “C-ra hűljük. A kapott sűrű, pasztaszerű elegyet leszűrjük, polietilén-glikollal (móltömeg: 300) és vízzel (3:1 térfogatarány) leöblítjük, 30 'C-os vízzel mossuk, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
