203564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nem szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin előállítására
HU 203564B A találmány tárgya eljárás új, nem-szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin előállítására. A ciklosporin vagy ciklosporin A ismert gombametabolit, amely értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik. A ciklosporin egy ciklikus poli- N-metilezett undekapeptid, amelynek képlete MeBmt-oAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu- 1 2 3 4 5 6-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal 7 8 9 10 11 ahol -MeBmt-jelentése N-metü-(4R)-4-but-2E- én-l-il-4-metil-(L)treonü-csoport. A ciklosporint és előállítását például a 4 117 118. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A ciklosporin klinikai vizsgálata elsődlegesen annak immunoszupresszív ágensként történő alkalmazására vonatkozott, különösen átültetett szervek, például szív, tüdő, szív és tüdő, máj, vese, hasnyálmirigy, csontvelő, bőr és szaruhártya transzplantátumok, különösen allogén szerv transzplantátumok befogadóinak kezelésére. Ezen a területen a cildosporinnal jelentős sikereket értek el, így klinikákon széles körben alkalmazzák, a kereskedelemben SANDIMMURR vagy SANDIMMUNEk védjegy alatt kapható, például infúzió koncentrátum vagy orális oldat és zselatinba kapszulázott oldat formájában, ez utóbbi két formát ismerteti például a 4 388 307. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Vizsgálták továbbá a ciklosporin alkalmazhatóságát különböző autoimmun és gyulladásos betegségek esetén, különösen aetiológiás gyulladásos betegségek esetén, amelyek autoimmun tüneteket is, például ízületi gyulladást (például reumás ízületi gyulladás, krónikus progrediens ízületi gyulladás és deformált ízületi gyulladás) és reumás tüneteket is tartalmaznak. Ezeket a vizsgálatokat állatkísérletekben és klinikai kísérletekben széles körben végezték, és ismertetésük az irodalomban sok helyen megtalálható. Speciális autoimmun betegségek, amelyekre a ciklosporin terápiát javasolják, például autoimmun hemotológiás rendellenesség (beleértve például a hemolitikus anémiát, aplasztikus anémiát, tiszta vörösvérsejt anémiát és idiopatikus trombocitopéniát), szervi lupus erythematosus, polikondrisztisz, szklerodoma, Wegener granulamatozis, dermatomiozitisz, krónikus aktív hepatitisz, miaszténia gravisz, pszoriazis, Steven-Johnson szindróma, idiopatikus sprue, autoimmun gyulladásos bélbetegség (beleértve például vastagbélfekélyt és Crohn-féle betegséget), pemfigusz, endokrin szembetegség, Graves betegség, szarkoidozis, sklerózis multiplex, elsődleges billiaris cirrhozis, elsődleges fiatalkori cukorbaj (diabetes mellitus I), Behcetféle betegség, uveitisz (korai és késői), tavaszi kötőhártyagyulladás, száraz szaruhártyagyulladás, interstitialis tüdő fibrózis, pszoriatikus artritisz és glumerulonefritisz (nefrotikus szindrómával, vagy anélkül, beleértve például idiopatikus nefrotikus szindrómát vagy minimális változás a vesebajban). További területek, ahol kuatásokat végeztek, például a parazita-ellenes alkalmazhatóság, különösen protozoa elleni szerként, különös tekintettel a malá1 ria elleni, coccidiomycosis és schistosomiasis elleni alkalmazhatóságra, valamint a daganatoknak kemoterápiás szerekkel, például cytosztatikumokkal szembeni ellenállásának megfordítását, és a hajnövekedés fokozása, például alopecia kezelésére. A ciklosporin szilárd állapotban mind amorf, mind kristályos formában előfordulhat. Kristályos formában ismeretes mind tetragonális, mind ortorombikus változatban. A tetragonális módosulatot (P4i), amelyet a következőben „Cy-A/X-I” formában is említünk, valamint előállítási eljárását például a 353 691. számú osztrák szabadalmi leírás ismerteti. A Cy-^X-I kristályszerkezetének méretei a=b=13,8.10 m, c= 41,2.1c)1 m; aszimmetriás egységenként a térfogat 1974.10’3 m3, olvadáspont körülbelül 140- 150 °C, és ciklosporin molekulánként körülbelül 2 molekula vizet tartalmaz. Egy ortorombos módosulatot (P2i2i2i) diizopropil-éterből átkristályosítva lehet előállítani, ahogyan ezt Wenger a Sandorama 1984/III. „Total synthesis change in molecular structure — biological effect: Ciclosporin as example” című cikkben ismerteti. Ez a módosulat ciklosporin/diizopropiléter szolvátból (körülbelül 1:2) áll, ahg>l a kristályszerkezet mérete a = 12,5.10 m, b= 22,9.10'10 m, c= 28,4.10"10 m. asammetriás egységenként a térfogat 2027.10'30 m , az olvadáspont körülbelül 150 °C. Ortorombos ciklosporin-szolvát kristályok ciklosporin megfelelő oldószerrel készült túltelített oldatából hosszú időn át végzett kristályosítással nyerhetők. Wenger az ortorombos ciklosporin/diizopropü-éter szolvát módosulatot úgy állította elő, hogy ciklosporin metüén-kloriddal készült telített oldatát (amelyben a ciklosporin jól oldódik), diizopropil-éterhez adta (amelyben a ciklosporin viszonylag kevésbé oldódik), és a metüén-kloridot lepárolta. A maradék diizopropil-éterből a kristályosítást körülbelül 7 nap alatt szobahőmérsékleten végezte. Az üyen ciklosporin-szolvátot tartalmazó ortorombos kristályt a továbbiakban általában „CY-A/X-II” jellel jelöljük. További ortorombos (P2i2i2i) módosulatot találtunk, amely nem, vagy alig tartalmaz oldószert, azaz lényegében véve tiszta ciklosporinból áll. Az oldószermentes vagy nem-szolvatált ortorombos ciklosporin módosulat kristályszerkezetének dimenziói: a= 12,7.10 m, b= 15.7.1010 m, c= 36,3.10"10 m, aszimmetria egységenként a térfogat 1804.10’30 m3 Az olvadáspont 180 és körülbelül 190 °C közötti, egészen 195 °C-ig, például a tisztaság fokától és a származástól függően, ahogyan azt később az 1. és 2. példában ismertetjük, ahol az előállítás módját írjuk le. A nem-szolvatált (vagy oldószer mentes) cüdosporin ortorombos kristály formáját a továbbiakban „CY-A/Xm” jellel jelöljük. A CY-A/X-I1J további jellemzőit (röntgen diffrakció) a ül. táblázat és a 4. ábra tartalmazza, a megfelelő CY-A/X-I a CY-A/X-Ü adataival együtt. Annak ellenére, hogy a ciklosporinnal jelentős sikereket értek el, és jelentősen hozzájárult az orvosi tudományhoz, különösen a szervátültetések terén, gyakorlati alkalmazása nem ideális és problémamentes. Különösen problémás a megfelelő vagy 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
