203564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nem szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin előállítására
HU 203564B teljes sikeres adagolási forma megtalálása, illetve olyan galenikus forma kialakítása, amely bizonyos betegségek vagy állapotok kezelésére leginkább megfelel, ameolyekről már megállapították, hogy a ciklosporin potenciális gyógyszerként alkalmazható. Ezeket a nehézségeket részben a ciklosporin bizonyos fizikai tulajdonságai okozzák, például viszonylag korlátozott oldhatósága, illetve (az eddig megfigyelt kompatibilitása hozzáférhető farmakológiái hordozókhoz. Ezekhez a nehézségekhez még társul bizonyos betegségi állapotok természete, amelyekre a ciklosporint potenciálisan elsősorban alkalmazhatnánk, valamint a nemkívánatos mellékhatások megjelenése, amelyeket az orálisan adagolt ciklosporin okozhat. így például megállapítást nyert, hogy a ciklosporin hatásosan alkalmazható pszoriázis kezelésére orálisan adagolva. A pszoriázis széles körben elterjedt betegség, amelyre jelenleg nincsen általánosan elfogadott hatékony kezelés. A pszoriázisban szenvedőknek szükségük van gyógyszerre. A kísérleti adatok azt mutatják, hogy a ciklosporin kielégítheti ezt a szükségletet, nem valószínű azonban, hogy az orálisan adagolt ciklosporin megfelelő eszközt jelentene a pszoriázis kezelésére. Hasonló meggondolások érvényesek például a szembetegségek, úgy mint késői uveitis és száraz szaruhártyagyulladás kezelésére. Különböző rendszereket javasoltak a ciklosporin adagolásához, beleértve olyan galenikus formákat, amelyek topikális, dermális vagy oftalmikus adagoláshoz alkalmazhatók, azaz topikális alkalmazáshoz a szemen, például a pszoriázis vagy más bőrbetegségek és állapotok, például atopikus dennatózis és alopécia vagy uveitis kezelésére alkalmazhatók. Az üyen rendszerek azonban mindeddig nem hoztak figyelemreméltó eredményt, illetve a teljes siker nem volt igazolható. így a különböző kísérletek, amelyeket a pszoriózis kezelésére tettek az orális oldat közvetlenül a pszoriatikus terület felületére történő alkalmazásával, minimális vagy semmüyen sikert sem mutattak, és az atopikus dermatózisban szenvedő személyekkel kapcsolatban a siker nagyon korlátozott volt. Hasonlóképpen, míg a szemen történő topikális alkalmazás olyan esetekben, mint például szaruhártya transzplantátum kilökődés megelőzése, vagy a szem elülső része betegségének kezelésére, széles körben hatásosnak bizonyult, mindeddig nem ismertettek olyan topikális készítményt, amely alkalmas a szem mélyebb részei betegségének vagy állapotának hatékony és biztonságos kezelésére, például az uveitis, beleértve a késői uveitis általános kezelésére. Hasonló nehézségekről számoltak be más ciklosporint tartalmazó készítmények kapcsán is, így például az injektálható formák, például az ízületi betegségek helyi kezelésére szolgáló intravénás injekciók esetén vagy az intra-lezionális injekciók, például a súlyos pszoriatikus sebek kezelésére szolgáló készítmények esetén, továbbá az alternatív orális rendszerek esetén, például a módosított biológiai hozzáférhetőséggel és hatóanyag leadással rendelkező rendszerek esetén. A ciklosporin formulázása esetén mindeddig a 3 vegyületet oldat vagy ritkábban amorf vagy Cy- A/X-I formában használták, az utóbbi az a kristály forma, amelyet a gyógyszer-hatóanyagként való alkalmazáshoz regisztráltak. A jobb megoldások kifejlesztése érdekében tett erőfeszítések ellenére az említett orális oldat és infúziós koncentrátum az egyetlen széles körben alkalmazott, ciklosporin adagolását biztosító rendszer. Meglepő módon úgy találtuk, hogy a ciklosporin ortorombos kristályos forrná ja, például a Cy-A/X-Ü és különösen a Cy-A/X-IÜ különösen előnyösen alkalmazható ciklosporin galenikus formáinak a legkülönbözőbb célra történő előállítására. Úgy találtuk, hogy az olyan kristályformák alkalmazhatók a ciklosporint tartalmazó galenikus készítmények előállítására, ahol a ciklosporin stabü, finom részecskék formájában és/vagy elnyújtott stabüitású vagy hatóanyag leadású formában van jelen. Ezzel lehetővé vált ciklosporint tartalmazó rendszerek új és javított tulajdonságú formáinak előállítása, például olyanoké, amelyek elnyújtott vagy késleltetett hatóanyag leadást mutatnak, és/vagy adaptálhatók vagy alkalmasak olyan betegségek vagy állapotok kezelésére, amelyek mindeddig ellenálltak a ciklosporin-lerápiának vagy amelyek a szokásos ciklosporin-terápiával nem voltak kezelhetők. Közelebbről úgy találtuk, hogy az üyen kristályformák, például az említett finom részecske-eloszlású fonnák alkalmazásával olyan galenikus formák nyerhetők, amelyek topikális vagy dermális alkalmazásra, vagy topikális oftalmikus alkalmazásra, például a bőrt vagy a szemet érintő betegségek vagy állapotok kezelésére alkalmazhatók, így például ahogyan fent említettük, különösen a pszoriázis, atopikus dermatitisz, kontakt dermatitisz, Behchetféle betegség szem-tüneteinek, uveitisz és száraz szaruhártyagyulladás kezelésére. Az ilyen kristálymódosulatok alkalmazása lehetővé teszi a ciklosporin olyan injektálható formáinak előállítását is, amelyek elnyőjtott vagy késleltetett hatóanyag leadást mutatnak, és így különösen hasznosak például olyan betegségek és állapotok kezelésére, amelyeknél az adagolás megkívánt gyakorisága egyébként megakadályozná a használhatóságot, így például az ízületi vagy más betegségek kezelésére ízületbe történő injektálással, vagy a pszoriázis vagy hasonló betegségek kezelésére intra-lezionális injektálással. Úgy találtuk, hogy ilyen célra az ortorombos kristályformák, különösen a CY-A/X-IÜ sokkal alkalmasabbak, mint az egyéb hozzáférhető formák, különösen az amorf ciklosporin vagy a CY-A/X-I módosulat, például a fiziko-kémiai tulajdonságok, különösen a stabüitás és leadási tulajdonságok szempontjából, azaz a ciklosporin felszabadulása a kristályszerkezetből, és érzékenysége a szükséges eljárásokkal szemben a galenikus formulázáshoz. A CY-A/X-m forma új és előnyös ortorombos kristályforma galenikus és/vagy terápiás alkalmazáshoz. A találmány tárgya tehát eljárás CY-A/X-IÜ, azaz nem-szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin — különösen olyan ciklosporin, amelynek kristályszerkezete és egyéb fizikai tulajdonságai a fentiekben megadottak, illetve amelynek rönt-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
